Auf die Haut geschmiert - wie gelangt Voltaren ins schmerzende Gelenk?

Sa, 27.06.2020 Inge Schuster Inge SchusterIcon Medizin

Arthrosen sind weltweit die häufigsten Gelenkserkrankungen und betreffen etwa zwei Drittel der über 65-Jährigen. Zur Schmerzlinderung werden vielfach Substanzen aus der Klasse der "Nicht-steroidalen anti-entzündlichen Wirkstoffe" (NSAID) - und hier insbesondere Voltaren (Diclofenac) - verwendet. Da dieses in oraler Form eine Reihe von ernsten Nebenwirkungen auslösen kann, wird es nun in rezeptfreien Salben und Gele genutzt unter der Vorstellung, dass der Wirkstoff von der Haut direkt in das darunterliegende Gelenk gelangt ohne den restlichen Organismus zu belasten. Wie eine Reihe von Studien zeigt, dürfte dies allerdings nicht der Fall sein.

"Toooniiii... Ja?! Spazieren Gehen?" Den TV-Werbespots für Voltaren (Diclofenac) enthaltende Salben, Gele, Pflaster, die man auf die Haut über schmerzenden Gelenken aufträgt und im Nu Beschwerdefreiheit erreicht, kann man nicht entgehen. War es vor kurzem ein Kater, der über die -dank des Schmerzgels - neu erlangte Beweglichkeit seines Frauchens sinnierte, die nun mit Enkeln Fußball spielte und abends auf wilden Partys tanzte, so beschwert sich aktuell nun der Hund Toni (in Deutschland Bruno), dass er von der Couch aufgescheucht wird, um mit dem Frauchen spazieren zu gehen - um dem Tatendrang seines Frauchens zu entgehen, vergräbt er das Schmerzmittel im Garten. (https://www.voltadol.at/Services/Werbung-2019 ).

Werbewirksam werden also Hunde, Katzen und - als Hauptabnehmer - jugendlich wirkende Omas ins Spiel gebracht, um den bereits jetzt enormen Verbrauch von Voltaren in der auf die Haut aufzutragenden Form, d.i. in topischer Form, noch weiter zu erhöhen. Im Bereich topische Schmerzlinderung ist Voltaren ja bereits zur Nummer 1 geworden. Ein Überblick aus dem Jahr 2012 nennt für Deutschland allein einen Verbrauch von knapp 15 Millionen Packungen Voltaren enthaltenden Salben, entsprechend einem Gehalt von mehr als 50 Tonnen des Wirkstoffs.

Der Wirkstoff wurde in den 1960er Jahren von dem Schweizer Pharmaunternehmen CIBA-Geigy entwickelt, unter dem Namen Diclofenac (Abbildung 1) patentiert und ab der Mitte der 1970er Jahre als Schmerzmittel zur Behandlung rheumatischer Beschwerden zugelassen - vorerst in Tablettenform für die orale Anwendung. Rund ein Jahrzehnt später kam das (noch rezeptpflichtige) Voltaren enthaltende Emulgel für die topische Anwendung auf den Markt; als Indikationen waren nun u.a. auch Zerrungen und Prellungen angegeben. Rezeptfreie Salben und Gele zur Selbstanwendung gibt es seit 1999, diese enthalten eine niedrige Konzentration des Wirkstoffs (25 mg pro g Salbe oder Gel).

Aktuellen Schätzungen für 2020 zufolge liegt Deutschland mit einem geschätzten Umsatz von 518 Mio € an 8. Stelle des globalen Marktvolumens für Schmerzmittel (4,68 Mrd €) und - mehr als für andere Schmerzmittel - präferieren 20 % der Befragten Voltaren. In Österreich wird das Schmerzmittelsegment auf 111 Mio € geschätzt. Die Tendenz ist in beiden Ländern steigend. (https://de.statista.com/outlook/18010000/137/schmerzmittel/).

Wie wirkt Voltaren (Diclofenac)?

Diclofenac (Abbildung 1) gehört zur Gruppe der sogenannten NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs) - nicht-steroidalen anti-entzündlichen Wirkstoffe- , d.h. zu Entzündungshemmern, die nicht in die Substanzklasse der Corticoide oder deren Analoga fallen. Diclofenac ist ein kleines, synthetisches Molekül (Molekulargewicht: 296 D); es ist lipophil, löst sich in organischen Lösungsmitteln rund 35 000 mal besser als in Wasser. Seine entzündungs- , schmerz- und fiebersenkende Wirkung beruht auf der Hemmung von zwei nahe verwandten Enzymen, der Cyclooxygenase 1 (COX-1), die in vielen Gewebetypen vorkommt und der Cyclooxygenase 2 (COX-2), die durch Entzündungsstimuli vor allem auch in Gelenkkapseln vermehrt gebildet wird. Es sind dies Enzyme, welche die in Lipiden vorhandene Arachidonsäure in ein Prostglandin (PGH2) umwandeln, als ersten Schritt in einer Kaskade von Prostaglandinen - Signalmolekülen, die eine Vielzahl biologischer Vorgängen steuern, u.a. in Schmerz- und Entzündungsreaktionen involviert sind, in die Blutgerinnung, die Regulation des Blutdrucks und in Kontraktions- und Sekretionsprozesse de Verdauungstrakts. Unterschiedliche Prostaglandine können dabei gegenläufige Wirkungen zeigen: gefäßerweiternd oder gefäßkontrahierend wirken, Blutdruck senkend oder erhöhend. Abbildung 1.

Abbildung 1. Aus Arachidonsäure entstehen Hunderte bioaktive Signalmoleküle: vereinfachtes Schema. Via Cyclooxygenasen entstehen Prostaglandine, über den Lipoxygenaseweg Leukotriene und über verschiedene Cytochrome P450  Hydroxyeicosatetraensäuren (HETEs) und Epoxyeicosatriensäuren (EETs). Über die Wirkungen vieler dieser Signalmoleküle wissen wir noch zu wenig.

Diclofenac blockiert beide Typen der Cyclooxygenasen und wirkt damit auf Entzündungsgeschehen und Schmerz; es unterdrückt aber auch positive Effekte einiger Prostaglandine, wie z.B. die gefäßerweiternde Wirkung von Prostacyclin oder den magenschützenden Effekt von Prostglandin E2. Ein wichtiger weiterer Effekt, den die Inhibierung des COX-Weges mit sich bringt, ist dass nun mehr Arachidonsäure für die anderen Metabolismuswege zur Verfügung steht, vermehrt Leukotriene, HETSs und EETs entstehen können und nun u.a. ebenfalls in Entzündungsprozesse und Allergien involviert sein können.

Dass die Anwendung von Diclofenac unerwünschte Nebenwirkungen mit sich bringen kann, ist also nicht verwunderlich. Orale Einnahme führt zu einer breiten Verteilung im Organismus und zu relativ hohen, transienten Konzentrationen vor allem in Leber, Niere und Verdauungstrakt. Insbesondere über längere Zeit angewandt, sind Nebenwirkungen auf den Magen-Darm-Trakt (von Verdauungsbeschwerden bis hin zu Blutungen, peptischen Ulcera und Perforationen) in signifikantem Ausmaß aufgetreten und ein erhöhtes Risiko für Herzinfarkte und Schlaganfälle, Nierenprobleme und allergische Reaktionen wurde festgestellt.

Von der oralen zur topischen Anwendung

Diclofenac hat ein sehr weites Anwendungsspektrum von Fieber bis hin zu Kopfschmerzen, den bei weitem überwiegenden Anteil machen aber Gelenkschmerzen infolge von rheumatoider Arthritis, Arthrosen, Zerrungen und Prellungen aus. Von der rheumatoiden Arthritis (ein Autoimmundefekt?) sind quer über alle Altersstufen bis zu 1 % der Bevölkerung betroffen, von Arthrose (degenerativem Gelenkabbau) etwa zwei Drittel der über 65 Jahre alten Bevölkerung.

Muss die Behandlung dieser häufigsten Erkrankungen mittels oral verabreichtem Voltaren erfolgen, das über den ganzen Organismus bis hin zum schmerzenden Gelenk verteilt wird und zahlreiche Organe beeinträchtigt? Oder kann man dieselbe therapeutische Wirkung erzielen, wenn man den Wirkstoff topisch, d.i. auf die Haut direkt über der schmerzenden Stelle aufträgt, ohne damit den gesamten Organismus mit der Substanz überfluten zu müssen?

Wie bereits erwähnt wurden schon früh Cremen, Salben und Gele entwickelt, die eine solche Wirkung versprechen und bis heute massenhaft vertrieben werden.

Wie gelangt Voltaren von der Haut ins Gelenk?

Vorweg einige grundlegenden Fakten zur Permeation durch die Haut (In Abbildung 2 schematisch dargestellt). Diese bildet ja eine überaus effiziente Barriere zur Umwelt und verhindert weitestgehend, dass schädliche oder auch unschädliche Substanzen, die auf ihre Oberfläche treffen, in den Organismus eindringen.

Abbildung 2. Die Haut bildet eine effiziente Barriere gegen das Eindringen von Fremdstoffen: Nur etwa 9 % de aufgetragenen Diclofenac (orange) gelangen in den Organismus. Für tiefe Schichten der dicken Subcutis und der noch darunter liegenden Faszien, Sehnen und Knochen bleibt wohl kaum etwas übrig. (Bild aus Moriz Kaposi: Pathologie und Therapie der Hautkrankheiten in Vorlesungen für praktische Ärzte und Studierende“ (5. Auflage (1899), Urban & Schwarzenberg, Wien).

Die hauptsächliche Barriere ist dabei die oberste Hautschichte, das aus abgestorbenen, in eine Lipidmatrix eingebetteten Hautzellen (Keratinozyten) bestehende Stratum corneum. Durch diese Schichte können nur einige wenige % eines auf die Haut aufgetragenen Wirkstoffs permeieren und in die darunter liegenden Schichten der sogenannten Epidermis, die im Mittel insgesamt 150 µm dick ist, eindringen. Die aus zahlreichen Schichten von Keratinozyten bestehende Epidermis reduziert das weitere Vordringen in die Dermis.

Was in der Dermis ankommt und durch diese permeiert, wird bereits im oberen Teil und vor allem im unteren Teil von Blutkapillaren und Lymphgefäßen aufgenommen und in den systemischen Blutkreislauf transportiert, sodass kaum mehr Substanz übrigbleibt um in die Subcutis zu gelangen. Diese aus lockerem Bindegewebe und Fettgewebe bestehende Schichte kann bis 3 cm (und auch mehr) dick sein und wird von Blutgefäßen durchzogen (Substanzen, welche sich bis dorthin verirrt haben sollten, werden in diesen in den systemischen Kreislauf geführt). Für tiefe Schichten der dicken Subcutis und für die noch darunter liegenden Faszien, Sehnen und Knochen bleibt wohl kaum etwas übrig.

Um aber bis in ein Gelenk und in die entzündete Gelenkskapsel zu gelangen und dort das Targetenzym Cyclooxygenase zu blockieren, ist noch ein sehr, sehr weiter Weg. Abbildung 3 zeigt dies für das Kniegelenk (in der TV-Werbung das erklärte Ziel für topisches Voltaren). Von der mehr oder weniger dicken Subcutis weg müsste der Wirkstoff ja noch durch Faszien, Sehnen, Muskelstränge diffundieren bis er - und das in ausreichender Konzentration, um das Enzym zu blockieren - am Zielort im Gelenk oder am Gelenk ankommt.

Abbildung 3. Mit Voltaren wird sehr häufig die Haut über einem schmerzenden Kniegelenk eingerieben. Kann der Wirkstoff dort überhaupt hingelangen? Links: Aufbau des Kniegelenks. Die rosa Kontur würde der Hautbarriere - Epidermis, Dermis - entsprechen (Bild aus: https://openstax.org/details/books/anatomy-and-physiology, open access). Rechts: Magnetresonanztomographie eines rechten Kniegelenks (Wikipedia, Knie mr.jp; cc-by-sa 3.0)

Eine Reihe von Studien hat dieses Problem untersucht. Kann Diclofenac direkt von der Haut ins Gelenk permeieren oder ist es vielmehr die aus der Haut in die systemische Zirkulation geleitete Substanz, die über die Zirkulation dorthin verteilt wird? Zwei meiner Meinung nach sehr gründlich ausgeführte Versuche geben eine eindeutige Antwort:

In einer der Studien wurden sogenannte Mikrodialyse Kapseln in die Subcutis von Versuchspersonen eingebracht und untersucht wieviel von dem topisch aufgetragenen Voltaren in diese Kapseln diffundierte [1]. Das Ergebnis: praktisch nichts war detektierbar, d.i. kein Wirkstoff war bis in die Subcutis vorgedrungen.

In einer anderen in-vivo-Studie an Patienten vor einer Knieoperation wurde mehrere Tage lang vor dem Eingriff Voltaren auf das kranke Knie aufgetragen und Placebo auf das andere Knie [2]. Bei der Operation wurde dann Gelenksflüssigkeit (Synovialflüssigkeit) aus beiden Knien entnommen. Es konnte gezeigt werden, dass die lokale Diclofenac Konzentration in der Synovialflüssigkeit des Voltaren-behandelten Knies gleich hoch war, wie die des Placebo-behandelten Knies, das die Substanz ja nur aus dem Blutkreislauf hatte erhalten können. Das Ergebnis: topisch aufgetragenes Voltaren gelangt nicht direkt in darunterliegende Gelenke, sondern über die systemische Zirkulation.

Wie wirksam ist nun topisches Diclofenac?

Auch, wenn der Wirkstoff von der Haut nicht direkt an die schmerzende Stelle gelangen dürfte, so kann er doch aus dem Blutkreislauf dorthin verteilt werden und bei länger dauernder Anwendung ausreichende therapeutische wirksame Spiegel erreichen.

Wie sieht nun die Evidenz für eine derartige Wirksamkeit aus? Der letzte Cochrane-Review über "Topische nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente bei chronischen muskuloskelettalen Schmerzen bei Erwachsenen" kommt zu einer ernüchternden Erkenntnis [3]:

"Diclofenac und Ketoprofen waren die einzigen beiden Wirkstoffe, die in hochwertigen und langfristigen Studien untersucht wurden, überwiegend an Patienten über 40 Jahren mit schmerzhafter Kniearthrose. Verglichen wurde topisches Diclofenac oder Ketoprofen in Form einer Lösung oder eines Gels mit der Lösung oder dem Gel ohne Wirkstoff (topisches Placebo). Bei Diclofenac und Ketoprofen kam es bei etwa 6 von 10 Teilnehmern mit Arthrose zu stark verringerten Schmerzen nach 6 bis 12 Wochen im Vergleich zu 5 von 10 Teilnehmern, die ein topisches Placebo erhielten (Evidenz von moderater Qualität)."

Das Placebo ist also fast so gut wie Diclofenac.


[1] B.Falk Riecke et al., A microdialysis study of topically applied diclofenac to healthy humans: Passive versus iontophoretic delivery. Results in Pharma Sciences 1 (2011) 76–79

[2] J. Radermacher et al., Diclofenac concentrations in synovial fluid and plasma after cutaneous application in inflammatory and degenerative joint disease. Br. J. clin. Pharmac. (1991), 31, 537-541

[3] https://www.cochrane.org/de/CD007400/SYMPT_topische-nichtsteroidale-entzundungshemmende-medikamente-nsaids-bei-chronischen-muskuloskelettalen


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Manuela Schmidt; 06.05.2016: Proteinmuster chronischer Schmerzen entziffern. http://scienceblog.at/proteinmuster-chronischer-schmerzen-entziffern#

Inge Schuster; 17.07.2015: Unsere Haut – mehr als eine Hülle. Ein Überblick. http://scienceblog.at/unsere-haut-%E2%80%93-mehr-als-eine-h%C3%BClle-ein-%C3%BCberblick#.