Können manche Antikörper die Infektion mit SARS-CoV-2 verstärken?

Do, 05.11.2020 — Ricki Lewis

Ricki LewisIcon MedizinAntikörper haben von vornherein ein positives Image. Allerdings: dieselben Mechanismen, mit denen Antikörper und damit Impfungen uns vor Infektionen schützen, bergen auch das potentielle Risiko das Infektionsgeschehen verschlimmern zu können, indem sie den Eintritt von Viren in unsere Zellen erleichtern. Es ist ein Virus- und Wirts-spezifisches Phänomen, das nur unzureichend verstanden wird. In vitro Modelle im Labor und Tiermodelle sind für die Situation am Menschen wenig aussagekräftig und für ein Auftreten infektionsverstärkender Antikörper in klinischen Studien an Impfstoffkandidaten gibt es (noch) keine Biomarker und keine spezifischen Symptome - außer dem Befund, dass mehr mit Impfstoff behandelte Teilnehmer krank werden als solche, die ein Placebo erhalten. Basierend auf einer jüngst im Fachjournal Nature veröffentlichten Studie [1] führt die Genetikerin Ricki Lewis Beispiele für infektionsverstärkende Antikörper und Impfungen an und diskutiert das Problem in Hinblick auf die Impfstoffentwicklung gegen COVID-19.*

Antikörper haben von vornherein ein positives Image. Diese, aus charakteristischen Y-förmigen Stücken bestehenden Proteine strömen aus Plasmazellen heraus und gelangen bereits in der frühen Phase einer Infektion in den Blutkreislauf. Sie heften sich dann an Moleküle, welche die Oberflächen von Krankheitserregern "dekorieren" und alarmieren natürliche Killerzellen, die wiederum einen Strom von Zytokinen und von Komplement freisetzen, welche die biochemischen Waffen einer Immunantwort sind.

Die Bekämpfung von Infektionen - ein komplexer Vorgang

In einem mysteriösen Phänomen, das als " infektionsverstärkende Antikörper " (ADE: Antibody-Dependent Enhancement) bezeichnet wird, verschlimmern manche Antikörper allerdings den Zustand und verstärken die Krankheitssymptome. Wenn ein Impfstoff die Bildung solcher abartigen Antikörper verursacht, werden die Folgen als "Impfstoff- ausgelöste Verstärkung der Infektion" bezeichnet. Man weiß, dass solche Vorgänge existieren, versteht sie aber nur unzureichend.

Die konträr wirkenden Antikörper lassen sich zwar im Laborversuch feststellen, bei einem Patienten, dessen Zustand sich verschlimmert, sind sie aber schwer zu fassen. Das heißt, es gibt in der Klinik keine Möglichkeit zwischen Folgen von infektionsverstärkenden Antikörpern und einem schweren Fall einer Infektionskrankheit zu unterscheiden. Und das kann die Evaluierung eines Impfstoffkandidaten erschweren. Eine Impfstoff- ausgelöste Verstärkung der Infektion würde sich In einer klinischen Studie so manifestieren, dass mehr mit dem Impfstoff behandelte Teilnehmer krank werden als solche, die ein Placebo erhielten.

Angeblich soll dies bei den COVID-19-Impfstoffkandidaten nicht der Fall sein, die entsprechenden Daten werden allerdings erst nach Abschluss der Phase-3-Studien veröffentlicht werden.

In den frühen klinischen Phasen war das schnelle Auftreten neutralisierender Antikörper im Blutplasma der behandelten Teilnehmer ein gutes Zeichen, ein Vorbote einer noch stärker einsetzenden Immunantwort (weil T-Zellen die Antikörperproduktion kontrollieren und darüber hinaus noch mehr tun). Aber werden Infektionsverstärkende Antikörper bemerkt werden, wenn Zehntausende Menschen an den Phase-3-Studien teilnehmen?

Während früherer Epidemien sind Infektionsverstärkende Antikörper in drei Situationen aufgetreten:

  • bei von früheren Infektionen mit verwandten Krankheitserregern noch vorhandenen Antikörpern
  • bei schwach wirksamen Antikörpern aus dem Plasma rekonvaleszenter Patienten (von Spendern, die sich erholt hatten) 
  • bei durch einen Impfstoff ausgelösten schwach wirksamen Antikörpern

Unabhängig vom Szenario verstärken Antikörper die Infektion, indem sie den Eintritt von Viren in unsere Zellen erleichtern - so als ob sie Burgtore öffneten anstatt sie zu befestigen.

Beispiele von infektionsverstärkenden Antikörpern

In einem kürzlich erschienenen, faszinierenden Artikel im Fachjournal Nature haben Ann Arvin und Herbert Virgin von Vir Biotechnology und ihre Kollegen vergangene Fälle von infektionsverstärkenden Antikörpern untersucht [1]. Angesichts der Komplexität fanden sie es „eine frustrierende Herausforderung vorhersagen zu wollen ob die durch SARS-CoV-2 verursachte Krankheit eine antikörperabhängige Verstärkung erfährt“.

Dazu Beispiele infektionsverstärkender Antikörper; es beginnt mit Katzen.

Das Feline Coronavirus

Für bestimmte Viren-Familien besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit, dass sie eine Infektionskrankheit verstärken. Dazu gehören Lentiviren (HIV gehört dazu), Flaviviren (wie die Erreger von Dengue-Fieber, das West-Nil-Virus, Zika- und Gelbfieber-virus) und Coronaviren.

Das Feline Coronavirus macht Katzen normalerweise nicht sehr krank. Ein Stamm kann jedoch eine schmerzhafte infektiöse Peritonitis bei Katzen auslösen, wenn böse Antikörper die Viren nicht nur in Oberflächen auskleidende Zellen (wohin sie normalerweise gelangen) lotsen, sondern auch in die Makrophagen, die den Körper durchstreifen und "Abfall" umschlingen und verdauen. Die infizierten Makrophagen übertragen die Viren dann an viele Organe und verursachen schwere Symptome. Die Forscher haben nun Plasma von Katzen, welche die Peritonitis überlebt hatten, in kleine Kätzchen injiziert, die in Folge sehr schwer erkrankten.

Die Antikörper in den kranken infizierten Kätzchen banden an die Spikes des Virus und transportierten die Viren dann zu Makrophagen, in welche die Viren eindrangen. Anstatt eine Immunantwort auszulösen, verstärkten die Antikörper die Infektion.

Denguefieber

Wie die Coronavirus-Infektion bei Katzen verläuft die Dengue-Infektion bei Menschen normalerweise mild oder asymptomatisch. In seltenen Fällen verursacht Denguefieber jedoch ein hämorrhagisches Fieber, das tödlich sein kann. Vier Typen (Serotypen) des Virus verursachen Dengue-Fieber (DEN 1-4).

Denguefieber ist ein klassisches Beispiel für infektionsverstärkende Antikörper, da eine zweite Infektion manchmal ärger und nicht milder ausfällt.

In Gegenden, in denen Denguefieber endemisch ist, haben etwa 0,5% der Bevölkerung einen niedrigen Spiegel an Antikörpern, die von früheren Infektionen stammen. Denguefieber ist in vielen Teilen der Welt verbreitet. In den USA wurde 2005 der letzte Fall registriert. Infektionsverstärkende Antikörper können auftreten, , wenn eine Person anfänglich an einem Dengue- Serotyp erkrankt und dann mit einem anderen Serotyp infiziert wird. Die an das Virus angedockten Antikörper binden mit dem Stammteil ihrer Y-förmigen Komponenten an einen Rezeptor (Fc) auf Makrophagen und können diese infizieren, sodass diese nun Viren produzieren, anstatt die Immunantwort auszulösen, um sie zu zerstören.

Dengvaxia, ein Impfstoff gegen alle vier Dengue-Serotypen, hat Millionen von Menschenleben gerettet. Kontroversen kamen 2016 auf, nachdem auf den Philippinen der Impfstoff an kleinen Kindern getestet worden war, die seronegativ (d.i. noch nie infiziert) gewesen waren, und 14 starben. Diese Zahl stieg bis Ende 2019 auf 600 an. WHO-Forscher untersuchten dies, konnten jedoch nicht unterscheiden, ob die Kinder an infektionsverstärkenden Antikörpern gestorben waren oder an schwerem Denguefieber, weil der Impfstoff nicht gewirkt hatte. Auch das Alter kann ein Faktor für die schweren Verläufe gewesen sein. Heute wird der Impfstoff in 20 Ländern eingesetzt und an Menschen im Alter von 9 bis 45 Jahren verabreicht.

Die Forscher gehen auch davon aus, dass eine Impfung gegen Denguefieber das Risiko von infektionsverstärkenden Antikörpern gegen ein verwandtes Virus wie das Gelbfieber- oder Zika-Virus erhöhen könnte.

Humanes Respiratorisches Synzytial-Virus (HRSV)

Ein weiteres bemerkenswertes Beispiel für eine Impfstoff- ausgelöste Verstärkung der Krankheit gibt es bei HRSV, das typischerweise nur leichte Erkältungssymptome verursacht. Bei immungeschwächten Personen, Menschen mit Herz- oder Lungenerkrankungen, Frühgeborenen und älteren Personen kann der Verlauf schwer sein.

Eine alte Studie aus dem Jahr 1969 zeigte, dass Kinder im Alter von 6 bis 11 Monaten, die einen Impfstoff gegen RSV erhalten hatten, im Krankenhaus wegen schwerer Entzündungen der Lunge (Lungenentzündung) oder der Atemwege (Bronchiolitis) schlechter abschnitten als nicht geimpfte Kinder. 10 von 101 der geimpften Kinder hatten schwere Atemwegserkrankungen im Vergleich zu 2 von 173, die nicht geimpft waren. Unerwartet! Die kranken Kinder produzierten ungewöhnliche Antikörper, die sich an ein Fusionsprotein auf den Oberflächen der Viren anhefteten und offensichtlich einen schwereren Verlauf der Krankheit auslösten.

Die Forscher nannten die Reaktion "Impfstoff-assoziierte verstärkte Atemwegserkrankung". Bei dem Impfstoff handelte es sich damals um ein mit Formalin inaktiviertes HRSV. Neuere HRSV-Impfstoffe auf Basis monoklonaler Antikörper erweisen sich als sicher.

Influenza

Einige Personen, die im Jahr 2009 einen Impfstoff gegen einen neuartigen H1N1-Influenza-Stamm erhalten hatten, entwickelten eine schwere Atemwegserkrankung, die dem Impfstoff zugeschrieben wurde. Die Lungen von sechs verstorbenen Personen mittleren Alters zeigten klebrige Immunkomplexe, die darauf hinwiesen, dass geringe Mengen an Antikörpern aus früheren Grippeschutzimpfungen an die Stammteile der Hämagglutinin-Proteine gebunden waren, welche aus der Virusoberfläche herausragen. Die weitere Impfung war dann ausschlaggebend, dass die Antikörper die Infektion verstärkten.

Fazit

Infektionsverstärkende Antikörper und Impfungen sind schwierig zu untersuchen. Abgesehen davon, dass sie klinisch nicht von schweren Fällen der Infektionskrankheit zu unterscheiden sind, gibt es keine Biomarker, keine spezifische Kombination von Anzeichen und Symptomen, die diese Reaktion anzeigen. Es bleibt nichts anderes übrig als abzuwarten, ob in den Impfstoffstudien zu COVID-19 eine Verstärkung der Krankheit erfolgt. Eine beruhigende Beobachtung ist, dass SARS-CoV-2 an einen anderen Rezeptortyp - ACE2 - andockt als es die auf Makrophagen vorkommenden.Rezeptoren sind.

Die Möglichkeit - obwohl unwahrscheinlich - die Krankheit durch Impfstoffe zu verstärken, ist ein weiterer Grund, die Entwicklung von COVID-19-Impfstoffen nicht zu beschleunigen.

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[1] Ann M. Arvin et al., A perspective on potential antibodydependent
enhancement of SARS-CoV-2. Nature 584353 - 363  (20.08.2020), https://doi.org/10.1038/s41586-020-2538-8

 *Der Artikel ist erstmals am 22.Oktober 2020 in PLOS Blogs - DNA Science Blog unter dem Titel " Can Some Antibodies Worsen COVID-19? The Odd Situation of Enhancement" https://dnascience.plos.org/2020/10/22/can-some-antibodies-worsen-covid-19-the-odd-situation-of-enhancement/ erschienen und steht unter einer cc-by Lizenz . Die Autorin hat sich freundlicherweise mit der Übersetzung ihrer Artikel durch ScienceBlog.at einverstanden erklärt, welche so genau wie möglich der englischen Fassung folgt. 

Weiterführende Links:

Paul-Ehrlich Institut: Was sind infektionsverstärkende Antikörper (ADE) und sind sie ein Problem? https://www.pei.de/DE/service/faq/faq-coronavirus-inhalt.html

Neue Studie: Was wir über Corona-Immunität wissen. 13.10.2020. https://www.dw.com/de/neue-studie-was-wir-%C3%BCber-coronavirus-reinfektionen-wissen/a-55242712

Celerion: Development of an Antibody Dependent Enhancement(ADE) Assay to Support SARS-CoV2 Vaccine Development. 7.7.2020; Video 15:54 min. https://www.celerion.com/resource/development-of-an-antibody-dependent-enhancementade-assay-to-support-sars-cov2-vaccine-development

Artikel zur Impfstoffentwicklung gegen COVID-19 im ScienceBlog

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