Spermidin - ein Jungbrunnen, eine Panazee?

Fr 18.09.2020 Inge Schuster Inge SchusterIcon Medizin

Polyamine kommen in allen Organismen der Biosphäre vor und sind für das Leben essentiell. Die kleinen, flexiblen, stark positiv geladenen Moleküle sind in unterschiedlichste physiologische Vorgänge involviert, inklusive Genregulierung, Zellwachstum, Zellproliferation und Zelldifferenzierung. Altersbedingt sinken die Polyamin Konzentrationen im Organismus. Supplementierung mit dem Polyamin Spermidin löst Autophagie in Körperzellen aus, leitet damit deren Erneuerung ein und erhöht ihre Fitness; als Folge konnte Spermidin die Lebenspanne unterschiedlichster Organismen verlängern und Schutz vor altersbedingten Defekten bieten. Wird Spermidin auch am Menschen eine solche verjüngende Wirkung zeigen?

Betritt man heute eine Apotheke, so fällt einem vor allem das Arsenal an TV-beworbenen Mitteln gegen Verdauungsprobleme auf, daneben aber auch Nahrungsergänzungsmittel, die Spermidin enthalten. Was man sich von der Supplementierung mit Spermidin erhofft, ist ein Hinauszögern des Alterungsprozesses und damit eine Schutzwirkung gegen die meisten altersbedingten Krankheiten, die von metabolischen Defekten, über Herz-Kreislauferkrankungen, neurodegenerativen Krankheiten bis hin zu Krebserkrankungen reichen. Diesen Erwartungen liegen jahrelange Untersuchungen des Molekularbiologen Frank Madeo (Univ.Prof., Institut für molekulare Biowissenschaften, Uni Graz) zu Alterung, Zelltod und Autophagie zugrunde. Als Autophagie wird dabei ein Prozess verstanden, in dem überschüssige und/oder beschädigte Proteine und Zellorganellen abgebaut und daraus neue für das Überleben essentielle Bausteine erzeugt werden (für die Aufklärung dieses Prozesses erhielt Yoshinori Ohsumi 2016 den Nobelpreis für Physiologie oder Medizin) [1].

In einer großangelegten, international besetzten Studie konnte das Team um Madeo 2009 zeigen, dass Spermidin (wie auch Fasten oder anderer Stress ) die Autophagie in Körperzellen induzieren kann und damit deren Erneuerung einleitet; als Folge hat Spermidin die Lebenspanne unterschiedlichster Organismen (von Hefezellen, Fliegen bis zu Würmern) und auch von menschlichen Immunzellen verlängert [2, siehe auch Video "Iss Dich jung, in Weiterführende Links].

Was ist nun Spermidin?

Spermidin gehört neben Putrescin und Spermin zu den Hauptvertretern der sogenannten Polyamine, einer Klasse von kleinen, flexiblen Molekülen mit stark basischen Eigenschaften. Polyamine sind essentielle Metaboliten in allen Organismen der Biosphäre, in Prokaryoten ebenso wie in Eukaryoten. Selbst Mykoplasmen - Bakterien, die parasitär leben und ein stark geschrumpftes Genom aufweisen - enthalten hohe Konzentrationen an Polyaminen und die zu ihrer Synthese und zum Abbau nötigen Enzyme. Darauf, dass Polyamine über die Evolution hinweg bereits von frühen Lebensformen an wichtig waren, deutet die hohe Konservierung der Enzyme hin, die Polyamine metabolisieren und die strenge Regulierung ihrer Aktivität und Expression. Ein stark vereinfachtes, kanonisches Schema der schrittweisen Bildung der oben genannten Polyamine und ihres Abbaus ist in Abbildung 1 dargestellt.

Die Biosynthese

der Polyamine beginnt mit der Aminosäure Arginin (nicht gezeigt). Aus dieser entsteht Ornithin, das decarboxyliert (über die Ornithindecarboxylase - ODC) zum Putrescin wird, welches zwei positiv geladene Aminogruppen aufweist. Aus Putrescin entsteht (durch Addition einer Aminopropylgruppe) Spermidine mit nun drei positiv geladenen Aminogruppen, aus Spermidin (durch Addition einer Aminopropylgruppe) Spermin mit 4 positiv geladenen Aminogruppen.

Eine spezifische, enorm wichtige Reaktion des Spermidins ist die Synthese der ungewöhnlichen Aminosäure Hypusin, die nur in dem Protein EIF5A (eukaryotischer Initiationsfaktor 5A) vorkommt und für dessen Funktion unabdingbar ist: EIF5A bindet Messenger-RNAs (mRNAs) und ist in die Initiation und Elongation ihrer Übersetzung (Translation) in Proteine essentiell involviert. Darüber hinaus spielt EIF5A eine Rolle in anderen mRNA-bezogenen Prozessen wie im Turnover der mRNA, in der Transkription von Genen in mRNA und im Transport vom Zellkern ins Cytoplasma.

Der Abbau

via Acetylierung führt zur Reduktion der positiven Ladung, das Produkt - N-Acetylspermin oder N-Acetylspermidin verliert seine Bindungsfähigkeit an bestimmte Biomoleküle und wird eliminiert oder durch Oxidation in ein um eine Aminopropylgruppe verkleinertes Polyamin umgewandelt (aus N-Acetylspermin entsteht wieder Spermidin, aus N-Acetylspermidin Putrescin). Diese Reaktionen werden von der Entstehung reaktiver Produkte (Aldehyde und H2O2) begleitet. Spermin kann aber auch direkt zu Spermidin oxidiert werden und Spermidin zu Putrescin, dabei entstehen das hochreaktive Acrolein und H2O2.

Abbildung 1. Stark vereinfachte Darstellung von Biosynthese und Abbau der Hauptverteter der Polyamine Putrescin, Spermidin und Spermin, die in den Zellen aller Spezies in hohen Konzentrationen vorliegen. Beim Abbau werden reaktive, potentiell toxische Produkte (reaktive Aldehyde, H2O2, Acrolein) freigesetzt. Mit Ausnahme des geschwindigkeitsbestimmenden Enzyms Ornithindecarboxylase (ODC) in der Biosynthese sind keine anderen Enzyme angeführt.

Dass der Metabolismus der Polyamine über alle Spezies weitgehend konserviert blieb, weist , wie bereits erwähnt, auf seinen sehr frühen Ursprung in der Evolution hin und darauf, dass es auf die kritische Regulierung der Konzentrationen einzelner Polyamine ankommt, die in den Zellen in hohen (bis zu millimolaren) Konzentrationen vorliegen. Diese Regulierung resultiert aus dem Zusammenspiel von biosynthetischen Enzymen, abbauenden Enzymen und Polyamin-Transportern. Spermidin, Spermin können rasch aus anderen Metaboliten gebildet werden, ebenso aber auch zu Eliminationsprodukten/anderen Polyaminen umgewandelt werden.

Wenn rasch wachsende Zellen erhöhte Polyamin-Konzentrationen benötigen, wird die Biosynthese angekurbelt und der Transport aus dem extrazellulären Raum (aus der Nahrung) in die Zellen wird verstärkt. Tumorzellen sind dafür ein klassisches Beispiel; die Ornithindecarboxlase (ODC) ist erhöht und die Zellen enthalten besonders hohe Polyamin-Konzentrationen. Eine intensiv bearbeitete Antitumor-Strategie ist die Reduzierung der Polyaminspiegel durch Verbindungen, welche die Synthese der Polyamine inhibieren, deren Abbau aktivieren oder deren Transporter blockieren. Leider hatten diese Bemühungen bis jetzt nur wenig Erfolg.

Viele der beschriebenen physiologischen Wirkungen von Polyaminen stammen aus Untersuchungen mit Spermin und/oder Spermidin. Da unter Versuchsbedingungen aus Spermidin Spermin und aus Spermin Spermidin entstehen kann, wird im Folgenden für beide häufig nur der Ausdruck Polyamine synonym verwendet.

Wofür setzt die Natur Polyamine ein?

Polyamine sind für das Leben essentiell. Werden in Tiermodellen die Gene zur Synthese von Putrescin oder Spermidin inaktiviert, so sind diese Knockouts nicht lebensfähig. Die kleinen, flexiblen, stark positiv geladenen Moleküle sind in unterschiedlichste physiologische Vorgänge involviert, inklusive Genregulierung, Zellwachstum, Zellproliferation und Zelldifferenzierung.

Auf Grund ihrer positiv geladenen Aminogruppen können Polyamine mit negativ geladenen Regionen diversester Biomoleküle wechselwirken, mit großen Molekülen wie der DNA, den RNAs und mit Proteinen ebenso wie mit kleineren Verbindungen wie Phospholipiden oder Nukleotiden. Damit können sie Struktur und Funktion ihrer Bindungspartner massiv beeinflussen: beispielsweise bewirkt die Bindung an das Phosphat-Backbone der DNA deren Kondensierung, was einerseits Schutz vor schädigenden Agentien bietet, anderseits den Zugang zu Genabschnitten erschwert. Durch die Bindung von Polyaminen werden Enzyme, Ionenkanäle, Rezeptorproteine und Transportproteine moduliert, Proteine aggregiert (wie beispielsweise  alpha-Synuclein, das mit der Parkinsonerkrankung assoziiert ist oder das mit Alzheimer assoziierte beta-Amyloid) oder auch Proteine irreversibel modifiziert wie das oben erwähnte EIF5A oder neuronales Tubulin.

Störungen in Synthese, Abbau und Transport können ein Zuviel oder auch ein Zuwenig an Polyaminen hervorrufen; das zelluläre Geschehen reagiert darauf mit Änderungen in der Regulierung der Genexpression, der Translation von mRNA in Proteine bis hin zum Stressverhalten oder zur Autophagie.

Mit Spermidin den Alterungsprozess aufhalten

Mit zunehmendem Alter sinken die Polyaminspiegel in den Organen von Modellorganismen und auch im Menschen - vermutlich zumindest zum Teil auf Grund einer nachlassenden Biosynthese. Wie eingangs erwähnt, führt Supplementierung mit dem Polyamin Spermidin zur Induktion der Autophagie in Körperzellen und so zur Verbesserung der Fitness der Zellen; darüber hinaus wird die Lebenspanne verschiedener Spezies (Hefe, Nematoden, Fliegen) verlängert [2].

Trifft eine solche Verjüngung und Lebensverlängerung auch für Menschen zu, wenn sie mit Spermidin supplementiert werden?

Supplementierung über die Nahrung

Da alle Lebensformen Polyamine enthalten, wird Spermidin üblicherweise auch mit pflanzlichen und tierischen Nahrungsmitteln zugeführt. Es wird über Transportproteine rasch aus dem Darmtrakt resorbiert, in die Organe verteilt und in die Zellen aufgenommen. In vielen Lebensmitteln pflanzlichen Ursprungs ist Spermidin in hohen Konzentrationen enthalten: in Hülsenfrüchten, Cerealien (besonders in Weizenkeimen mit 24 mg Spermidin/100 g), in Gemüsen, Nüssen und Obst. In tierischen Produkten ist - mit Ausnahme einiger weniger Käsesorten (z.B. altem Cheddar mit rund 20 mg Spermidin/100 g und Blauschimmelkäse) - der Spermidin-Gehalt wesentlich niedriger (für eine rezente Zusammenstellung der Polyamingehalte in Nahrungsmitteln siehe [3]).

Entsprechend den Ernährungsgewohnheiten in verschiedenen Ländern differiert die Spermidin Aufnahme: in einigen EU-Ländern und Japan werden täglich etwa 10 - 15 mg aufgenommen; in der Türkei ist mit etwa 5 mg und den US mit rund 8 mg die Aufnahme niedriger [3]. Da Nahrungsmittel ebenso Spermin und Putrescin enthalten, die im Organismus zu Spermidin umgewandelt werden, trägt der Darm schlussendlich noch mehr zur Spermidin Konzentration in den Organen bei.

Supplementierung durch das Mikrobiom des Darms

Polyamine, die aus dem Darm in den Organismus gelangen, stammen nicht nur aus Lebensmitteln, sondern auch aus der Produktion durch das Mikrobiom des Darms; dies ist insbesondere in den unteren Darmabschnitten der Fall, wo eine hohe Dichte an Mikroorganismen vorherrscht. Die Rolle des Darms als Quelle der Supplementierung mit Polyaminen ist in Abbildung 2 zusammengefasst.

Abbildung 2. Polyaminreiche Ernährung und Produktion von Polyaminen durch das Mikrobiom im Darm können die Funktion von Polyaminen in peripheren Organen (Fettgewebe, Gehirn, Leber, Herz, Pankreas) beeinflussen. Beschreibung siehe Text . (Bild: übernommen aus B. Ramos-Molia et al., 2019 [4]. Lizenz: cc-by-4.0)

Die Zusammensetzung der Darmflora - diverse Arten von Bakterien, Archaeen und auch Pilzen - und deren Produktion von Polyaminen hängt von vielen Faktoren ab, u.a. von der Art der Ernährung (ausgewogen, nicht ausgewogen), von einer möglichen Anwendung von Antibiotika und von der Gegenwart von Präbiotika (Ballaststoffen) und Probiotika (supplementierten Mikroorganismen). Eine Erhöhung der Polyamin Konzentrationen im Darm durch Zugabe von Probiotika hat zumindest im Tierversuch an der Maus zur Verjüngung der Zellen und Erhöhung der Lebensdauer geführt. Störungen des mikrobiellen Polyamin-Metabolismus werden mit der Entstehung des Colon-Carcinoms und anderer Tumoren in Zusammenhang gebracht (Reviewed in [4]).

Haben nun Menschen mit höherem Spermidin Konsum auch eine höhere Lebenserwartung?

Die Bruneck-Studie

Eine rezente Studie an 829 Frauen und Männern im Südtiroler Ort Bruneck scheint dies zu bestätigen [5]. Die anfangs 40 - 79 Jahre alten Personen wurden in einem Zeitraum von 20 Jahren alle 5 Jahre zu ihren Ernährungsgewohnheiten in Hinblick auf Spermidin-reiche Nahrungsmittel befragt. Aus den Angaben der Probanden wurde dann die tägliche Spermidin Aufnahme abgeschätzt und ein Zusammenhang zur Mortalitätsrate hergestellt. Am Ende der Studie nach 20 Jahren waren 341 von den ursprünglich 829 Probanden verstorben; 50 % davon mit einer relativ Spermidin-armen Ernährung, signifikant weniger, nämlich 30 % mit einer relativ Spermidin-reichen Ernährung.

Dieses Ergebnis ist allerdings mit Vorsicht zu betrachten. Wenn Spermidin-arme Kost mit unter 9,1 mg Spermidin/Tag und Spermidin-reiche Kost mit über 11,7 mg Spermidin/d definiert wurde, so wiegen schon individuelle Unterschiede in Aufnahme, Verteilung und Auswirkungen von Spermidin die relativ geringen Konzentrationsunterschiede auf. Dazu kommt, dass die breite Palette an Spermidin-reichen Lebensmitteln auch viele andere Gesundheit fördernde Inhaltstoffe aufweist und Personen, die solche Nahrung bevorzugen, andere sozioökonomische Grundlagen haben können und einen anderen Lebensstil bevorzugen. Wie die Autoren der Studie auch selbst betonen, besteht auch ein großer Bias darin, dass die Probanden ihre Ernährungsgewohnheiten selbst berichtet haben und den Spermidingehalt beeinflussende Lagerungsbedingungen und Zubereitungen der Speisen, nicht berücksichtigt wurden.

Supplementierung mit den derzeit vermarkteten Spermidinkapseln?

Diese Kapseln enthalten pro Stück etwa 1 mg Spermidin, das aus Weizenkeimextrakt gewonnen wird. Im Vergleich zu dem Angebot, das durch diverse Nahrungsmittel verfügbar ist, erscheint dies sehr wenig: immerhin bietet eine Portion Champignons von 200 g bereits rund 17 mg Spermidin, 100 g gereifter Cheddar rund 20 mg Spermidin. Eine nennenswerte Erhöhung zellulärer Spermidinkonzentrationen durch solche Kapseln erscheint fraglich.

Fazit

Polyamine werden in allen Organismen gebildet und können ein unglaublich breites Spektrum an Wechselwirkungen mit Biomolekülen eingehen. Die daraus resultierenden vielfältigen Funktionen dieser Moleküle sind bis jetzt nur teilweise verstanden (trotz mehr als 100 000 Veröffentlichungen und jährlich bis zu 3000 neu dazukommende Veröffentlichungen über Polyamine). Neuere Erkenntnisse weisen darauf hin, dass Spermidin den Prozess der Autophagie und damit die Zellerneuerung stimuliert und als Folge in diversen Spezies die Lebensdauer verlängert und u.a. vor Herz-Kreislaufkrankheiten, metabolischen Defekten, Krebserkrankungen und Neurodegeneration schützt. Da im alternden Organismus die Polyaminspiegel sinken, erscheint eine Supplementierung mit exogenem Spermidin als logische Strategie. Diese kann vor allem über polyaminreiche Lebensmittel erfolgen, die besonders in pflanzenbasierter Nahrung zu finden sind und auch über die Produktion von Polyaminen durch eine gesunde Darmflora. Ein Caveat dabei: schnell wachsende Zellen - und dazu gehört nicht nur das gesunde Darmepithel sondern auch maligne Entartungen - benötigen ein Mehr an Polyaminen und können diese aus dem Angebot im Darmlumen in die Zellen transportieren.


 [1] Redaktion, 07.10.2016: Autophagie im Rampenlicht - Zellen recyceln ihre Bausteine. Nobelpreis für Physiologie oder Medizin 2016. https://scienceblog.at/autophagie-nobelpreis-2016-i#.

[2] Frank Madeo, Tobias Eisenberg, Federico Pietrocola, Guido Kroemer: Spermidine in health and disease. Science 26 Jan 2018: Vol. 359, Issue 6374, eaan2788, DOI: 10.1126/science.aan2788

[3] Nelly C. Munoz-Esparza et al., Polyamines in Food, Front. Nutr., 11 July 2019 | https://doi.org/10.3389/fnut.2019.00108

[4] B. Ramos-Molina et al., Dietary and Gut Microbiota Polyamines in Obesity- and Age-Related Diseases. Front. Nutr., 14 March 2019 | https://doi.org/10.3389/fnut.2019.00024

[5] Stefan Kiechl et al., Higher spermidine intake is linked to lower mortality: a prospective population-based study. Am J Clin Nutr 2018;108:371–380.
 


Weiterführende Links

Videos

  • Frank Madeo (2015): Iss Dich Jung. TEDxGraz, Video, 19:32 min. https://www.youtube.com/watch?v=N-dsHgOl00M
  • John Cryan: Feed Your Microbes - Nurture Your Mind. TEDxHa'pennyBridge.. Video 16:10 min. YouTube Licence. https://www.youtube.com/watch?v=vKxomLM7SVc

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