Warum ergeht es Männern mit COVID-19 schlechter? Dreifarbige Katzen geben einen Hinweis

Do, 17.12.2020 — Ricki Lewis

Ricki LewisIcon MedizinEine neue, auf mehr als 3 Millionen Infektionen mit SARS-CoV-2 basierende Metaanalyse zeigt weltweit zwar eine vergleichbare Ansteckungsrate von Männern und Frauen, allerdings landen Männer fast drei Mal so oft in der Intensivstation und haben eine 1,4 Mal höhere Sterblichkeitsrate [1]. Wie bei der dreifarbigen, stets weiblichen Katze, deren Farben durch Gene auf dem X-Chromosom kodiert werden, könnte - nach Meinung der Genetikerin Ricki Lewis - der den Verlauf von COVID-19 beeeinflussende Geschlechtsunterschied u.a. durch die Position einiger für die Erkrankung relevanter Gene auf dem X-Chromosom bedingt sein. Männer besitzen nur ein X-Chromosom, Frauen jedoch 2, wovon eines im weiblichen Embryo stillgelegt wird. Da die Auswahl des zu inaktivierenden X-Chromosom von jeder Zelle zufällig getroffen wird, entsteht ein chromosomales Mosaik - in Hinblick auf X-verknüpfte Gene der Immunabwehr und auch auf die Menge des auf den Zellen exprimierten ACE-2-Rezeptors, der Andockstelle des Coronavirus.*

Bereits zu Beginn der Pandemie zeigte sich, dass das männliche Geschlecht unserer Spezies schlechter in der Klinik abschnitt. Eine Mitte Mai von italienischen Forschern veröffentlichte Studie lieferte frühe Statistiken, die von der WHO und chinesischen Wissenschaftlern stammten: diese zeigten eine Sterblichkeitsrate von 1,7% für Frauen und 2,8% für Männer. In weiterer Folge berichteten Krankenhäuser in Hongkong, dass 15% der Frauen und 32% der Männer mit COVID-19 eine Intensivpflege benötigten oder daran gestorben waren.

Im Juli stellte eine im Fachjournal Nature Reviews Immunology veröffentlichte Perspektive von Forschern der Johns Hopkins University und der University of Montreal eine, ähnliche „männlichen Trend“ für andere Virusinfektionen fest, einschließlich SARS und MERS. Bis dahin zeigten die breiten Community-Tests in Südkorea und Daten aus den USA eine 1,5-fach höhere Mortalität bei Männern. Das Muster wiederholte sich in 38 Ländern und zwar für Patienten jeden Alters.

Jetzt weitet eine neue in Nature Communications veröffentlichte Studie das erhöhte Risiko für diejenigen aus, die nur ein X-Chromosom haben - also für Männer. [1] Forscher vom University College London haben nun eine Metaanalyse durchgeführt, in der Ergebnisse von Untersuchungen an insgesamt 3.111.714 Fällen inkludiert waren. Was die Ansteckungsrate mit SARS-CoV-2 betrifft, haben sie dabei keinen Geschlechtsunterschied ausgemacht. Allerdings besteht bei Männern eine fast dreifache Wahrscheinlichkeit, dass sie Intensivpflege benötigen, und eine etwa 1,4-mal höhere Sterblichkeitsrate als bei Frauen. Abbildung 1 (von der Redn. eingefügt).

„Mit wenigen Ausnahmen ist der geschlechtsabhängige Trend von COVID-19 ein weltweites Phänomen. Zu verstehen, wie das Geschlecht den Verlauf von COVID-19 beeinflusst, wird wichtige Auswirkungen auf das klinische Management und die Strategien zur Milderung dieser Krankheit haben “, schließen sie.

Abbildung 1. SARS-VoV-2-infizierte Männer (m) landen wesentlich häufiger in Intensivstationen (ICU) und weisen höhere Mortalitätsraten (M) auf als Frauen (f). Die Grafik wurde nach den Daten in H. Peckham et al., Tabellen 3 und 4 [1] von der Redaktion erstellt. Die Veröffentlichung steht unter einer cc-by-Lizenz.

Um die offensichtliche Diskrepanz in der Schwere von COVID-19 zu erklären, haben einige Leute vorerst nach geschlechtsabhängigen Stereotypen gesucht, wie einer höheren Risikobereitschaft oder bestimmten Berufen und Aktivitäten von Männern (den Trägern eines X und eines Y-Chromosoms). Aber als der "männliche Trend" von Nation zu Nation auftauchte, ließ sich die schuldige Ursache an den biologischen Geschlechtsunterschieden festmachen, genauer ausgedrückt an den Unterschieden in den Geschlechtschromosomen.

Eine klassische genetische Erklärung, basierend auf dem Phänomen dreifarbiger Katzen

Eine dreifarbige Katze (Kaliko Katze) weist große farbige Flecken auf einer weißen Grundfläche auf, eine Schildpattkatze ein Mosaik aus Orange und Braun ohne Weiß. Abbildung 2. Fast alle Kalikos und Schildpattkatzen sind weiblich, da das Pigmentmuster aus der Expression von nur einem der beiden X-Chromosomen in jeder Zelle resultiert. (Genexpression bezieht sich auf die Zelle, die eine mRNA-Kopie eines Gens erstellt und die Informationen in eine Aminosäuresequenz eines bestimmten Proteins übersetzt. Das Protein bestimmt das zugehörige Merkmal.)

Abbildung 2. Die dreifarbige Katze Butters Lewis.

 

Für alle weiblichen Säugetiere ist die Inaktivierung eines der beiden X-Chromosmen ("X-Inaktivierung") charakteristisch. Damit werden unsere beiden X-Chromosomen zum funktionellen Äquivalent des nur einen X-Chromosoms des Mannes (technisch ausgedrückt: eine Dosis-Kompensierung). Das winzige Y-Chromosom ist im Vergleich dazu mickrig, auch, wenn es das Hauptgen enthält, das bestimmt, ob wir biologisch männlich oder weiblich sind.

Je früher in der Entwicklung eines weiblichen Embryos ein X-Chromosom in jeder Zelle ausgeschaltet ist, desto größer werden die Flecken (was immer deren Merkmale sind), da die Zellen sich weiter teilen und einfach mehr Zeit zum Teilen bleibt. Bei einem Kätzchen mit großen Flecken wurde ihr X-Chromosom als früher Embryo stillgelegt, wie bei Butters in Abbildung 1 (aufgrund ihrer blassen Farben ein „verdünntes“ Kaliko). Das zweite X-Chromosom schaltet sich bei Schildpattkatzen etwas später aus und erzeugt kleinere Flecken. Der weiße Untergrund bei dreifarbigen Katzen rührt von einem Gen auf einem anderen Chromosom her.

Das Phänomen ist epigenetisch. Das heißt, die zugrunde liegende DNA-Sequenz eines X-Chromosoms ändert sich nicht, aber Methylgruppen (CH3-Gruppen) klammern sich an Genabschnitte und schalten diese vorübergehend effizient aus. Diese epigenetischen Veränderungen bleiben in den Geschlechtszellen erhalten und drücken den Zellen erneut ihren Stempel auf, wenn der nachkommende Embryo weiblich ist.

Auf diese Weise macht die X-Inaktivierung jedes weibliche Säugetier zu einem chromosomalen Mosaik. Klinische Auswirkungen ergeben sich aus der Tatsache, dass es mehr oder weniger zufällig ist, welches X-Chromosom still gelegt wird.

So kann das stillgelegte X-Chromosom in einer Hautzelle dasjenige sein, das vom Vater einer Frau geerbt wurde, in einer Leberzelle das von der Mutter der Frau geerbte. Wenn eine Frau Trägerin von Hämophilie ist, ein normales X-Chromosom von ihrem Vater und ein Hämophilie tragendes X-Chromosom von ihrer Trägermutter erbt und das betroffene Gerinnungsfaktor-Gen in den meisten ihrer Leberzellen stillgelegt ist, wird sie leicht bluten (ein Phänomen, das als "heterozygote Manifestation" bezeichnet wird) .Das Gleiche gilt für Muskeldystrophie, die ebenso an das X-Chromosom geknüpft ist

Der Bezug zu COVID-19

SARS-CoV-2 greift gerne bestimmte Zellen an, nämlich solche, die ACE-2-Rezeptoren tragen. Solche Rezeptoren tragen viele Zelltypen, das Virus klammert sich bekanntlich aber an Zellen, welche die Atemwege auskleiden und die Alveolen bilden, jene winzigen ballonartigen Stellen an denen der Austausch zwischen Kohlendioxid im Blutkreislauf und eingeatmetem Sauerstoff stattfindet. Ein anderes Protein, TMPRSS2 (transmembrane Serinprotease-2), hilft dem Virus, in die Zelle einzudringen, und sich dort zu vermehren.

Das Gen, das für den ACE-2-Rezeptor codiert, befindet sich auf dem X-Chromosom.

Wenn also die beiden X-Chromosomen einer Frau unterschiedliche Varianten für Gene tragen, welche die Immunabwehr gegen Viren beeinflussen, kann das Inaktivierungsmuster dazu führen, dass ihre Zellen weniger ACE2-Rezeptoren tragen, was dann weniger Viren eintreten lässt und zu einem milderen Krankheitsverlauf führt. Ein Mann würde dagegen die gleiche Menge an ACE-2-Rezeptoren auf allen Zellen aufweisen, weil sein X -Chromosom niemals ausgeschaltet wird.

Darüber hinaus können zwei X-Chromosomen, auch wenn eines abschaltet, positiv auf die Immunabwehr wirken, indem mehr Optionen angeboten werden. Beispielsweise können Genvarianten auf einem X-Chromosom für Proteine codieren, die Viren erkennen, während Genvarianten auf dem anderen X -Chromosom eine Rolle bei der Abtötung viral infizierter Zellen oder der Auslösung von Entzündungen spielen. Einige Muster der X-Inaktivierung bieten möglicherweise genug von jeder Abwehr, um Infektionen in Schach zu halten. (Beispiele für solche Gene sind CD40LG und CXCR3, die beide für Proteine auf aktivierten T-Zellen kodieren, welche einen Großteil der Immunabwehr kontrollieren).

Einige Gene auf dem X-Chromosom entgehen der Inaktivierung. Zum Glück für uns als das „schwächere“ Geschlecht ist wiederum, dass eines davon das Gen ist, das für den Toll-like-Rezeptor 7 (TLR7) codiert.

Das „TLR7“ -Protein ist eine Art Torsteher, der zunächst das Vorhandensein des Virus erkennt. Anschließend startet es die angeborene Immunantwort, die breiter ist und der spezifischeren adaptiven Immunantwort vorausgeht, bei der B-Zellen - gelenkt von T-Zellen - Antikörper auswerfen. Frauen machen also doppelt so viel aus dem schützenden TLR7-Rezeptor wie Männer.

Einige von uns XX-Trägerinnen zahlen jedoch den Preis für unsere robuste Immunantwort mit Autoimmunerkrankungen, die wir mit höherer Wahrscheinlichkeit entwickeln.

Weitere Faktoren liegen den Unterschieden zwischen den chromosomalen Geschlechtern in Bezug auf Morbidität und Mortalität von COVID-19 zugrunde. Einige Unterschiede ergeben sich aus hormonellen Einflüssen sowie aus den Auswirkungen der wenigen Gene auf dem Y-Chromosom, welche die Immunität beeinflussen.

Natürlich können wir unsere Chromosomen nicht verändern. Das Erkennen von Risikofaktoren und das Verstehen, wie sie sich auf den Verlauf einer Infektionskrankheit auswirken, bei der die Zeit entscheidend ist und die Ressourcen begrenzt und überfordert sind, kann möglicherweise die Handlungsweise lenken und Ärzten bei Triage-Bemühungen helfen, wenn unsere Krankenhäuser überfordert sind.


[1] Hannah Peckham et al., Male sex identified by global COVID-19 meta-analysis as a risk factor for death and ITU admission. NATURE COMMUNICATIONS | (2020) 11:6317. https://doi.org/10.1038/s41467-020-19741-6


*Der Artikel ist erstmals am 10.Dezember 2020 in PLOS Blogs - DNA Science Blog unter dem Titel "Why Do Males Fare Worse With COVID-19? A Clue From Calico Cats" https://dnascience.plos.org/2020/12/10/why-do-males-fare-worse-with-covid-19-a-clue-from-calico-cats/ erschienen und steht unter einer cc-by Lizenz . Die Autorin hat sich freundlicherweise mit der Übersetzung ihrer Artikel durch ScienceBlog.at einverstanden erklärt, welche so genau wie möglich der englischen Fassung folgt.  Abbildung 1 wurde von der Redaktion eingefügt.


Weiterführende Links

Robin Ball: Secrets of the X chromosome (2017) TED-Ed. Video 5:05 mim (Englisch) https://www.youtube.com/watch?v=veB31XmUQm8

Gottfried Schatz, 26.09.2013: Das grosse Würfelspiel — Wie sexuelle Fortpflanzung uns Individualität schenkt

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