Mo, 12.02.2024 — Inge Schuster
Erst vor wenigen Jahren wurden zwei Drainagesysteme entdeckt, die Abfallprodukte des Stoffwechsels aus dem Gehirngewebe ausschleusen können: das glymphatische System und ein Lymphsystem in den Hirnhäuten. Koreanische Forscher um Gou Young Koh haben nun eine wesentliche Komponente des Drainagesystems hinzugefügt: ein verschlungenes Netzwerk von Lymphgefäßen im hinteren Teil der Nase (der nasopharyngeale lymphatische Plexus), das eine entscheidende Rolle auf dem bislang unbekannten Weg des Liquorabflusses aus dem Gehirn spielt. Die Stimulierung des Liquorabflusses und damit der darin gelösten toxischen Proteine könnte eine neue erfolgversprechende Strategie zur Behandlung von bislang nur unzulänglich therapierbaren neurodegenerativen Erkrankungen sein.
"Wir sagen, dass wir Demenz verhindern können, wenn wir viel lachen oder viel reden. Das ist kein Scherz. Lachen und Sprechen stimulieren die Lymphgefäße und fördern den Abfluss des Liquors. Ich möchte ein Medikament oder ein Hilfsmittel entwickeln, das die Verschlimmerung von Demenz verhindern kann, indem ich die Forschungsergebnisse des Zentrums für Gefäßforschung nutze."
Gou Young Koh, Director, Center for Vascular Research, IBS
Eine Balance von Versorgung und Entsorgung
Unsere Organe sind auf die kontinuierliche, über den Blutstrom erfolgende Zufuhr von Nährstoffen angewiesen und ebenso auf den Abtransport von Abfallprodukten über das Lymphsystem. Dieses dichte Netzwerk aus verästelten Lymphgefäßen durchzieht unsere Gewebe und fungiert als Drainagesystem. Es verhindert, dass aus den Blutkapillaren in den extrazellulären Raum der Gewebe (das Interstitium) austretende größere Moleküle (vor allem Plasmaproteine), überschüssige Gewebsflüssigkeit, Immunzellen, Abbauprodukte von Zellen ebenso aber auch Partikel und Mikroorganismen sich dort ansammeln. Diese Stoffe treten durch die durchlässigen Wände in Lymphkapillaren ein und werden in der Lymphflüssigkeit durch die Lymphknoten hindurch wieder dem Blutkreislauf und der Ausscheidung zugeführt.
Wie entsorgt das Gehirn seine Abfallprodukte?
Das Gehirn unterscheidet sich von den peripheren Organen u.a. dadurch, dass eine sogenannte Blut-Hirn-Schranke den unkontrollierten Eintritt von Proteinen, Partikeln und Flüssigkeit in das Organ verhindert. Auf Grund des enorm hohen Stoffwechsels - bei rund 2 % unseres Körpergewichts benötigt das Gehirn 20 % des in den Organismus gepumpten Blutes zu seiner Versorgung - entstehen reichlich Abfallprodukte, die in das Interstitium des Gehirngewebes (des Parenchyms) abgegeben werden. Zu solchen Produkten zählen auch fehlgefaltete/aggregierte Proteine, deren Akkumulierung im Gehirngewebe schwere Schädigungen des Nervensystems auslösen kann. Derartige toxische Produkte sind ein gemeinsames Merkmal von neurodegenerativen Erkrankungen, wie der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, Huntington-Erkrankung und der amyotrophen lateralen Sklerose.
Bis vor wenigen Jahren rätselte man, wie Abfallprodukte, insbesondere toxische Proteine, aus dem Gehirn ausgeschleust werden können. Die vorherrschende Lehrmeinung besagte ja, dass das Gehirn über kein Lymphdrainagesystem verfügt. Dass dieses Dogma falsch war, wurde 2012 und 2015 durch Studienbewiesen. Demzufolge verfügt das Gehirn sogar über zwei Systeme zum Transport von Abfallprodukten [1]:
Das glymphatische System ...
bewirkt, dass der Liquor (Cerebrospinalflüssigkeit: CSF) das Gehirn durchströmt und sich mit der interstitiellen Flüssigkeit (ISF) und den darin gelösten Stoffen austauscht.
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Abbildung 1: Das glymphatische System. Wie Liquor, interstitielle Flüssigkeit und darin gelöste Abfallprodukte im Hirn zirkulieren. A. Liquor fließt über periarterielle Räume, gebildet von den Endfortsätzen von Gliazellen (Astrozyten) ins Gehirn; Wasserkanäle (Aquaporin 4) der Gliazellen regen hier den Austausch von Liquor und interstitieller Flüssigkeit mit den darin gelösten Abfallprodukten an und treiben diese in den abfließenden perivenösen Raum. B. Die perivenöse Flüssigkeit und die gelösten Stoffe fließen dann über große Venen aus dem Gehirn ab, dargestellt am Beispiel eines Mäusehirns . Aus dem subarachnoidalen Liquor können gelöste Stoffe (wie Amyloid-β) den Schädel u.a. über Lymphgefäße der Hirnhäute verlassen. (Abbildung unverändert übernommen aus: Leveaux et al., 2017 [1]. Lizenz cc-by) |
Liquor wird kontinuierlich in den Hirnkammern (Ventrikeln) gebildet (etwa 500 ml/Tag), füllt diese und ein Teil gelangt auch in den spaltförmigen Subarachnoidalraum, der zwischen der mittleren Hirnhaut (Arachnoidea mater) und der inneren Hirnhaut (Pia mater) liegt.
Von hier durchfließt der Liquor perivaskulär - d.i. in einem engen, durch die Endfüßchen von Gliazellen (Astrozyten) um die arteriellen Blutgefäße gebildeten Transportraum - das Gehirn (Abbildung 1 A).
Der Austausch von gelösten Stoffen zwischen Liquor und ISF wird in erster Linie durch den arteriellen Pulsschlag gesteuert, wobei die von Gliazellen in den Endfortsätzen exprimierten Wasserkanäle (Aquaporine) essentiell involviert sind. Das Pulsen von Liquor in das Gehirngewebe treibt die Flüssigkeit und die darin gelösten Stoffe in Wellen durch den extrazellulären Raum in die perivenösen Räume. Von hier gelangen sie in wieder in den subarachnoidalen Liquor, können in Lymphgefäße in den Hirnhäuten eintreten und über diese den Schädel verlassen (Abbildung 1 B).
... aktiviert "Gehirnwäsche" im Schlafzustand
Eine besonders wichtige Entdeckung im Jahr 2013 zeigt, dass das glymphatische Transportsystem im Schlafzusstand aktiviert ist [2]: während des Schlafens dehnt sich der extrazelluläre Raum im Hirngewebe um 60 % aus. Dies führt zu einem stark gesteigerten Austausch von Liquor - ISF Austausches und damit zu einer erhöhten Rate der Beseitigung von Abfallprodukten - beispielsweise von Beta-Amyloid, Tau-Protein oder alpha Synuclein - gegenüber dem Wachzustand gesteigert.
Das in den Hirnhäuten lokalisierte Lymphsystem
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Abbildung 2: 3D-Darstellung des humanen Lymphsystems (dkl.blau) in der Dura mater. Erstellt aus MRI-Aufnahmen an einer gesunden, 47 Jahre alten Frau (Quelle: Kopie aus [3]; das Bild stammt aus https://elifesciences.org/articles/29738. Lizenz cc-by) |
Erst 2015 gelang erstmals der Nachweis von Lymphgefäßen in der äußeren Hirnhaut - der Dura Mater - von Mäusehirnen; diese sehr schwer detektierbaren Gefäße wurden mit ausgeklügelten MRT-Techniken nicht-invasiv zwei Jahre später auch in der Dura Mater des Menschen festgestellt (dazu eine ausführlichere Darstellung im ScienceBlog [3]).
Ebenso wie im peripheren Lymphsystem verlaufen die meningealen (Meninges = Hirnhäute) Lymphgefäße entlang der Blutgefäße, sind aber weniger dicht und verästelt angelegt. Abbildung 2.
Die Lymphgefäße drainieren überschüssige Flüssigkeit und Stoffwechselprodukte der Hirnhäute, transportieren ebenso Immunzellen und dazu - im Anschluss an das glymphatische System - die Mischung aus Liquor und ISF mit den darin gelösten Abfallprodukten des Hirngewebes.
Der nasopharyngeale lymphatische Plexus
Dass das meningeale Lymphsystem schlussendlich zu den tiefen Halslymphknoten außerhalb des Schädels drainiert, ist evident, nicht klar war aber auf welchen Wegen der Abfluss stattfindet und wie er reguliert wird . Ein Team um Gou Young Koh, einem Pionier der Gefäßforschung, Gründungsdirektor und Direktor des Zentrums für Gefäßforschung am Institute for Basic Schiene (IBS) in Daejeon, Korea, hat nun eine entscheidende Schaltstelle auf diesem Weg entdeckt [4].
Das Forscherteam hat dazu transgene Mäuse mit fluoreszierenden Markern zur Sichtbarmachung der Lymphgefäße eingesetzt und die Liquor-/Lymphwege mittels ausgefeilten histologischen, biochemischen und bildgebendern Verfahren untersucht. Um festzustellen, ob die Ergebnisse an der Maus auch für Primaten Relevanz haben, wurden auch einige Versuche am Nasopharynx von Affen (Macaca fascicularis) angestellt.
Die Studie wurde kürzlich im Fachjournal Nature publiziert, die Bedeutung der Ergebnisse ist am Titelblatt des Journals durch ein ganzseitiges Bild zum "Brain Drain" hervorgehoben [4].
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Abbildung 3: Schematische Darstellung der Lymphregionen 1, 2 und 3, die über den nasopharyngealen Lymphgefäßplexus (NPLP) zu den medialen tiefen Halslymphgefäßen und den tiefen Halslymphknoten drainieren, Oben: Versuche an Mäusen. Die in den NPLP drainierende Lymphregion 1 umfasst Lymphgefäße in der Nähe der Hypophyse und des Sinus cavernosus liegen. Lymphregion Nr. 2 umfasst Lymphgefäße im vorderen Bereich der basolateralen Dura in der Nähe der mittleren Meningealarterie und des Sinus petrosquamosus (PSS), die entlang der Arteria pterygopalatina (PPA) zum NPLP verlaufen. Die ableitende Lymphregion 3 umfasst Lymphgefäße in der Nähe des Siebbeins (cribriform plate), die zu Lymphgefäßen in der Riechschleimhaut drainieren und zum NPLP führen. Lymphgefäße in der hinteren Region der basolateralen Dura leiten um den Sinus sigmoideus allerdings nicht in den NPLP, sondern durch das Foramen jugulare über die seitlichen tiefen Halslymphgefäße, zu den tiefen Halslymphknoten.(Quelle: Ausschnitt aus Fig. 3 Nature (2024). DOI: 10.1038/s41586-023-06899-4; Lizenz cc-by) Unten: Basierend auf den Ergebnissen an Mäusen und Makaken ist die angenommene Drainierung von Liquor über das nasopharyngeale Lymphgeflechts beim Menschen zu den tiefen zervikalen Lymphgefäßen und Lymphknoten skizziert. (Credit: Institute of Basic Science) |
An Hand von vielen hervorragenden fluoresenzmikroskopischen Bildern zeigt die Studie im hinteren Teil der Nase, dem Nasopharynx (Rachenraum), ein wie ein Spinnennetz verschlungenes Netzwerk von Lymphgefäßen, den nasopharyngealen lymphatischen Plexus (NPLP), der als wesentlicher Knotenpunkt für den Abfluss von Liquor zu den tiefen Halslymphknoten im Nacken fungiert. In dem, sich von der Schädelbasis bis zum weichen Gaumen des Mundes erstreckenden Nasopharynx, reicht das Netzwerk der Lymphgefäße bis zur Gehirnbasis; diese vereinigen sich dann zu einigen wenigen Lymphgefäßsträngen, die mit den Halslymphknoten verbunden sind. Aus drei Regionen des Gehirns wird Liquor über Lymphgefäße in der Dura mater in den NPLP abgeleitet und drainiert von dort über die tiefen Halslymphgefäße in die tiefen Halslymphknoten.
Nur das Lymphgefäß in den Hirnhäuten der seitlichen Schädelbasis entsorg auf einem anderen Weg - über die seitlichen Halslymphgefäße - in den tiefen Halslymphknoten. Abbildung 3 (oben) gibt einen Überblick über die Abflusswege (leider nicht für rasches Überfliegen geeignet).
Die Ähnlichkeit des lymphatischen Netzwerks im Nasopharynx von Maus und Affe und seiner Funktion, lässt auf eine Konservierung dieses Drainagesystem bei den Spezies und damit auch auf sein Vorkommen und seine Rolle in der Entsorgung von Abfallprodukten des Gehirns beim Menschen schließen (Abbildung 3, unten).
Aktivierung der tiefen Halslymphgefäße
Ein sehr wichtiger Befund der Studie: die tiefen Halslymphgefäße sind von glatten Muskelzellen umhüllt, die pharmakologisch moduliert werden können, sodass sie die Gefäße zusammendrücken oder erweitern und damit den Liquorfluss regulieren.
Die Forscher haben dies demonstriert: mit Natriumnitroprussid (das Stickstoffmonoxid - NO - freisetzt) konnte eine Muskelentspannung und damit eine Gefäßerweiterung bewirkt werden, mit Phenylephrin - einem Adrenalin-Analogon - eine Gefäßkontraktion.
Diese pharmakologischen Auswirkungen blieben auch bei alten Mäusen aufrecht, während das Lymphgeflecht im Nasopharynx geschrumpft war, und die Drainage von Liquor abgenommen hatte.
Die Aktivierung der tiefen Halslymphgefäße könnte somit zu einer erfolgversprechende Strategie werden, um bei neurodegenerativen Erkrankungen den Abfluss von Liquor und damit von toxischen Abfallprodukten zu steigern.
[1] A. Leveaux et al., Understanding the functions and relationships of the glymphatic system and meningeal lymphatics. Clin Invest. 2017 Sep 1; 127(9): 3210–3219. Published online 2017 Sep 1. doi: 10.1172/JCI90603
[2] L.Xie et al., Sleep Drives Metabolite Clearance from the Adult Brain. Science. 2013 Oct 18; 342(6156): 10.1126/science.1241224. doi: 10.1126/science.1241224
[3] Redaktion, 10.10.2017: Ein neues Kapitel in der Hirnforschung: das menschliche Gehirn kann Abfallprodukte über ein Lymphsystem entsorgen.
[4] Yoon, JH., et al., Nasopharyngeal lymphatic plexus is a hub for cerebrospinal fluid drainage. Nature 625, 768–777 (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06899-4
Aus dem Center for vascular Research (Korea)
Homepage des Center for Vascular Research at the Institute for Basic Science (Korea): https://vascular.ibs.re.kr/
Rezente Artikel im Online Magazin (2023) IBS Research 20th.pdf:
Seon Pyo HONG, Why We Focus on Vessels
Koh Gou Young, The Key to Solving Degenerative Brain Disease: Vessels
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