Fr, 15.04.2016 - 14:38 — Inge Schuster
Seit den späten 1990er Jahren war es nicht mehr wegzudiskutieren: die Pharmazeutische Industrie war in eine tiefe Krise geraten. Trotz geradezu explodierender Kosten ihrer Forschung und Entwicklung (F&E) erreichten immer weniger neue Arzneimittel den Markt. Dazu liefen die Patente der umsatzstärksten Medikamente aus und billige Generika traten an ihre Stelle. In den letzten Jahren kommt es nun zu einem Anstieg der Neuzulassungen - allerdings hat sich das Produktespektrum verändert, der Anteil an "Nischenprodukten" wird immer größer. Ist die Krise nun vorbei?
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"Trotz der beeindruckenden Durchbrüche in den biomedizinischen Wissenschaften hat sich der Strom neuer Arzneimittel zu einem Tröpfeln verlangsamt. Dies beeinträchtigt die therapeutischen Fortschritte ebenso wie die kommerziellen Erfolge der Pharmaunternehmen. Die verringerte Produktivität der Pharmabranche wird hauptsächlich durch eine Firmenpolitik verursacht, die Innovation entmutigt. " Pedro Cuatrecasas, 2006 [1]
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Nach wie vor wächst die Pharmabranche. Die Zahl der Firmen, die aktiv Forschung und Entwicklung (F&E) von Therapeutika betreiben, hat sich in den letzten 15 Jahren verdreifacht (von 1198 auf 3687), fast ebenso stark sind die globalen Umsätze gestiegen. 2014 wurde die Marke 1000 Mrd US $ bereits überstiegen. Dabei ist rund ein Drittel des globalen Umsatzes auf die 10 größten Pharmakonzerne (Novartis, Pfizer, Roche, Sanofi, Merck & Co, Johnson & Johnson, GlaxoSmithKline, Astra Zeneca, Gilead, AbbVie) zurückzuführen.
F&E sind Voraussetzung für Innovation, sie sind unabdingbar für das Auffinden neuer wirksamer Therapeutika für den Großteil der Krankheiten, die heute noch nicht zufriedenstellend behandelt werden können. Die Pharmaindustrie hat in den letzten Jahren im globalen Durchschnitt über 14 % ihres Umsatzes in F&E investiert (die Top 10 Unternehmen bis zu 21 %) - damit liegt Pharma als forschungsintensivste Branche an der Spitze weit vor allen anderen Industriezweigen.
Woran lag es nun, dass trotz der großen Fortschritte in der Biomedizin und immenser Investitionen in F&E über lange Zeit immer weniger neue Therapeutika auf den Markt gekommen sind (Abbildung 1)? 
Abbildung 1. Neue, vom CDER (Center for Drug Evaluation and Research) der FDA zugelassene Arzneimittel (links).Nach einer langen Phase sinkender Neuzulassungen ist seit 2011 ein Aufwärtstrend zu beobachten.(NCE (new chemical entity): kleine (niedermolekulare) synthetisch hergestellte Verbindungen, NBE (new biological entity): neue biotechnologisch produzierte Therapeutika.) Die F&E-Kosten sind enorm gestiegen:um ein neues Medikament auf den Markt zu bringen, werden im Mittel bereits mehr als 1,5 Mrd US $ ausgegeben (rechts). (Daten: CDER, Nature www.nature.com/nrd 15 (2016 und http://www.efpia-annualreview.eu))
Explodierende F&E-Kosten
Die Kosten um ein neues Medikament auf den Markt zu bringen wurden immer höher (Abbildung 1). Dazu hat zweifellos das enorm zunehmende biochemisch/biologische Wissen beigetragen, das eine Flut neuer Untersuchungsmethoden ermöglichte. Dementsprechend verlangten die Zulassungsbehörden mehr und mehr Testungen. Vor allem waren die Phasen der klinischen Entwicklung davon betroffen: Multi- Center Studien und riesige Patientenkollektive an denen die therapeutische Wirksamkeit eines neuen Produktes bei gleichzeitig vernachlässigbaren Nebenwirkungen bestätigt werden musste, führten zu einer drastischen Verlängerung und Verteuerung des F&E Prozesses. (Der F&E Prozess wurde bereits früher im ScienceBlog dargestellt [2,3]).
Von der Entdeckung bis zur Einführung eines neuen Medikaments dauerte es nun im Durchschnitt 14 - 15 Jahre. Das ohnehin hohe Risiko aus dem F&E Prozess auszuscheiden - die Ausfallsrate - war dabei noch größer geworden: von 100 Kandidaten, die nach der positiv abgeschlossener Präklinik - d.i. nach etwa 6 Jahren F&E-Dauer - in die klinische Prüfung eintraten, schieden um die 94 aus - die meisten in der Phase 2 auf Grund mangelnder Wirksamkeit und/oder nicht tolerierbarer Nebenwirkungen, ebenso häufig jetzt aber auch auf Grund merkantiler Interessen.
Warum aber sank die Produktivität?
Das am Anfang des Artikels stehende Zitat (es stammt aus dem 2006 publizierten Artikel Drug discovery in jeopardy [1] ) gibt darauf kurz und präzise Antwort: infolge verfehlter Firmenpolitik. Der Autor Pedro Cuatrecasas wusste wovon er schrieb; er war ein Leben lang überaus erfolgreich gewesen: als akademischer Forscher (u.a. gehen die Affinitätschromatographie und bahnbrechende Arbeiten zu Membranrezeptoren und Signaltransfer auf ihn zurück) ebenso wie als Präsident/Direktor großer Pharmakonzerne (Warner-Lambert, Parke-Davis, Glaxo, Burroughs Wellcome), wo er maßgeblich an Forschung, Entwicklung und Registrierung von rund 45 neuen Medikamenten beteiligt war.
Nach Cuatrecasas Meinung lag der Grund für die sinkende Produktivität in einem überhand nehmenden Missmanagement der Pharmakonzerne, die alle nach demselben Schema agierten:
Ehemals hervorragend funktionierende Strukturen wurden zerschlagen, in die Führungspositionen traten moderne Manager, die häufig aus anderen Branchen kamen und wenig oder gar keine Erfahrung in Pharma-relevanter F&E hatten. Marketingleute, nicht aber fachlich kompetente Wissenschafter, definierten und kontrollierten nun die Forschung , das essentielle, eigenliche Kernstück der Pharma. Anstelle langfristiger therapeutischer Planungen wurden schnelles Wachstum der Umsätze und die Zufriedenheit der Anleger vorrangige Ziele. Profitmaximierung wollte man vor allem durch sogenannte Blockbuster erreichen. (Unter Blockbuster versteht man Arzneimittel, die gegen sehr häufige Erkrankungen bei sehr vielen Patienten angewandt werden - also einen sehr großen Mark haben und jährliche Umsätze von mindesten 1 Milliarde US $ garantieren.) Das Marketing diktierte die Prioritäten: da ja nicht unbegrenzte F&E-Budgets zur Verfügung standen, wurden zu Gunsten der Entwicklung potentieller Blockbuster "kleinere" Produkte häufig aufgegeben - auch, wenn deren Entwicklung schon weit fortgeschritten war und erfolgversprechend schien.
Dass diese "Strategien" zweifellos zu vielen Fehleinschätzungen führten, weiss jeder, der in Pharma gearbeitet hat: "Nearly all drugs that have become blockbusters had early histories of major disinterest and skepticism" schreibt Cuatrecasas . Dies kann ich an Hand meiner Erfahrungen bei Novartis voll bestätigen: Blockbuster wie Cyclosporin, Parlodel oder das (aus Wien stammende) Antimykotikum Lamisil wären unter den jetzigen Bedingungen bereits sehr früh vom Marketing gestoppt worden.
Die Merger-Manie
Ein wesentlicher Schritt zur Profitmaximierung war (und ist auch weiterhin) der Trend zur Fusionierung mit anderen Pharmaunternehmen oder deren mehr oder weniger feindliche Übernahme. Man erweiterte so sein eigenes Portfolio durch neue, als wichtig erachtete Gebiete und hatte sofort das nötige Know-How und eine repräsentative "pipeline" an Entwicklungsprodukten in möglichst fortgeschrittenem Stadium zur Verfügung. Innerhalb eines Jahrzehnts entstanden so aus 50 bereits sehr großen Pharmakonzernen 10 Megakonzerne.
Die Zusammenschlüsse brachten den Konzernen Synergien - in anderen Worten: Doppelgleisigkeiten wurden eliminiert, Standorte geschlossen und insgesamt viel, viel Personal abgebaut. Dass dabei aber auch wertvolles, über lange Zeit aufgebautes Know-How verlorenging, braucht wohl nicht erwähnt zu werden Dass sich Zusammenschlüsse nicht unbedingt positiv auf die Produktivität auswirken mussten, zeigt das Beispiel des amerikanischen Pharmamultis Pfizer.
Pfizer - Merger am laufenden Band
Mit Jahresumsätzen von mehr als 50 Mrd US$ und rund 100 000 Beschäftigten führte Pfizer bis 2012 das Ranking der Top 10 Pharmaunternehmen an (dann wurde es von Novartis überholt). Zwischen 2000 und 2009 hatte Pfizer mehrere andere große Konzerne akquiriert, die selbst aus Fusionen und Übernahmen anderer Konzerne entstanden waren [3].
Der erste Mega- Deal mit Warner-Lambert im Jahr 2000 (um US $ 111,8 Mrd.) brachte Pfizer u.a. den Cholesterinsenker Lipitor, der zum bis dato bestverkauften Medikament wurde und bis zum Auslaufen des Patents über 120 Mrd US $ erlöste. 2 Jahre später erwarb Pfizer um 60 Mrd US $ Pharmacia (und damit auch u.a. das Arthritismittel Celebrex), sieben Jahre danach Wyeth, das Biologika und Vakzinen in das Portfolio von Pfizer einbrachte.
In den letzten Jahrzehnten vor diesen Zusammenschlüssen hatte Pfizer im Durchschnitt jährlich 1 neues Arzneimittel auf den Markt gebracht. Weder der Erwerb von Warner-Lambert noch von Pharmacia oder Wyeth (oder viele kleinere weitere Deals) konnten diesen Output steigern (Abbildung 2).
Abbildung 2. Die Übernahme mehrerer großer Konzerne (samt deren Produktespektrum) änderte nichts daran, dass Pfizer im Schnitt jährlich nur 1 Medikament auf den Markt brachte.
Was sich aber massiv änderte, war die Zahl der Beschäftigten und der Standorte: Mit der Übernahme der drei großen Konzerne hatte Pfizer insgesamt auch 134 000 Beschäftigte übernommen - bis Ende 2013 waren allerdings 107 000 Posten wegrationalisiert und viele kleinere und größere Standorte aufgelassen. Synergien eben!
Der bisher größte Deal - die Übernahme des in Irland ansässigen Botox-Herstellers Allergan um 160 Mrd US $ - sollte Pfizer eine massive Ersparnis der in den US fälligen Steuer bringen. Dieser Deal scheiterte letzte Woche wegen einer Verschärfung der US-Steuergesetzgebung.
Ein Aufwind mit Biologika - "Nischenbusters"
Die Jahresbilanz für 2015 fiel erfreulich aus: Die weltweit wichtigste Zulassungsbehörde für Arzneimittel -die amerikanische FDA (Food and Drug Administration) - hatte insgesamt 45 neue Arzneimittel registriert (Abbildung 1). Auch das europäische Pendant EMA (European Medicines Agency) hat 39 neue Produkte zugelassen - mit Ausnahme von 3 Therapeutika waren dies Produkte, die im selben Jahr oder im Vorjahr von der FDA zugelassen worden waren.
Damit setzte sich ein 2011 begonnener Aufwärtstrend fort, nachdem zuvor ein Jahrzehnt lang die jährlichen Zulassungen bei etwa der Hälfte der Therapeutika dahingedümpelt waren. Viele der neuen Präparate haben neue Wirkmechanismen, zeigen u.a. eine Stimulierung er körpereigenen Abwehr, Wirksamkeit gegen multiple Sklerose und vor allem Heilung von Hepatitis C bei nahezu allen Patienten. Das Spektrum der in diesen letzten Jahren eingeführten Produkte unterscheidet sich wesentlich von dem früherer Jahre:
- ein beträchtlicher Teil der Neuzulassungen sind nun Biologika, biotechnologisch hergestellte große Moleküle (hauptsächlich Antikörper(fragmente), Enzyme und andere Proteine), Vakzinen, Blutprodukte bis hin zu modifizierten Organismen. Ein Beispiel für die letzteren ist Imlygic (Talimogen) aus dem Biotechkonzern AMGEN, das für die Indikation Melanom zugelassen wurde. Imlygic ist ein modifiziertes Herpesvirus, das sich in den Tumorzellen vermehrt und diese abtötet. Darüber hinaus bewirkt seine Modifizierung eine Stimulierung des Immunsystems, das seinerseits dann zur Vernichtung der Tumorzellen beiträgt.
- etwa die Hälfte der Neuzulassungen sind nicht mehr wie früher auf die Therapie häufiger Krankheiten ausgerichtet, sondern auf seltene Krankheiten, sogenannte orphan diseases (Inzidenz je nach Land unterschiedlich: von 1 - 7,5 Erkrankte je 10 000 Menschen), von denen es sehr viele verschiedene gibt. Um die Entwicklung entsprechender (im Prinzip unrentabler)Therapeutika zu fördern, bieten die Behörden Erleichterungen hinsichtlich deren Registrierung und Vermarktung.
Biologika machen auch am globalen Umsatz einen immer größeren Anteil aus, ersetzen frühere Blockbuster - synthetische Arzneimittel, deren Patente in den letzten Jahren ausgelaufen sind (zwischen 2009 und 2013 bedeutete dies einen Umsatzrückgang von rund 120 Mrd US $ ). Von den Top 10 Arzneimitteln im Jahr 2014 waren bereits sechs Biologika (Gesamtumsatz 55 Mrd US $ ). 2016 sollen schon 8 der Top 10 Präparate Biologika sein mit einem geschätzten Umsatzvolumen von rund 68 Mrd US $ [4].
Ist die Krise nun vorbei?
Die Pharmalandschaft hat sich stark verändert. Viele Patente umsatzstärkster Medikamente - synthetisch hergestellter Arzneimittel - sind ausgelaufen und wesentlich billigere Generika an ihre Stelle getreten. Der Umsatzrückgang war beträchtlich, die Firmen haben dies teilweise durch massive Preiserhöhungen ihrer Produkte kompensiert. Zur Erhöhung der Rentabilität fanden Fusionen und Übernahmen von Unternehmen am laufenden Band statt - das vergangene Jahr brachte einen richtigen Tsunami an Zusammenschlüssen - und ein Ende ist nicht abzusehen.
Auch die Forschungsrichtung hat sich verändert. Anstatt wie früher Medikamente für breite Bevölkerungsschichten zu entwickeln, geht der Trend nun in Richtung Nischenprodukte zur spezifischen Behandlung seltener Krankheiten, zu einer personenbezogenen Medizin. Dies klingt natürlich vielversprechend.
Einige der Nischenprodukte - vorwiegend Biologika - haben sich auch bereits zu Blockbustern entwickelt (s.o.). Da die Zahl der Anwender definitionsgemäss niedrig ist, sind die Preise für derartige Produkte sehr hoch angesetzt -man will ja die enormen Entwicklungskosten einigermaßen hereinbekommen.
Beispielsweise hat Gilead mit seinem Produkt Solvadi einen echten Durchbruch in der Therapie von Hepatitis C erreicht: bis zu 95 % der damit behandelten Patienten sind geheilt. Die Heilung kostet bis zu 80 000 €. Von solchen Erfolgen kann man in der Onkologie nur träumen: wenn die neuen Biologika z.B. zur Behandlung von Leber- oder Pankreaskrebs eingesetzt werden, bedeutet das eine Lebenserlängerung von vielleicht 2 - 3 Monaten gegenüber Standardtherapien allerdings um den Preis von mehreren Tausend € im Monat.
Die Frage ist, wer für derartige Kosten aufkommt. Im Falle der Hepatitis C, an der rund 0,4 % der Bevölkerung leiden, erscheint die Übernahme durch die Gesellschaft vertretbar - es bedeutet ja hier die Heilung von einer schweren chronischen Erkrankung. Ist es noch aber noch finanzierbar 5 % der Bevölkerung mit exorbitant teuren Nischenprodukten zu behandeln, die möglicherweise nur mäßige Erfolge bringen? (Nach einer Milchmädchenrechnung müßten dafür bereits 10 % des BIP aufgewendet werden). Oder noch größere Teile der Gesellschaft?
Kann daher der nun eingeschlagene Weg zu Nischenprodukten eine langfristig profitable Option für die Pharma darstellen?
[1]Pedro Cuatrecasas (2006) Drug discovery in jeopardy. J Clin Invest 116 (11) 2838-2842
[2] Inge Schuster (2012) Zur Krise der Pharmazeutischen Industrie http://scienceblog.at/zur-krise-der-pharmazeutischen-industrie#.
[3] Peter Seeberger (2014) Rezept für neue Medikamente. http://scienceblog.at/rezept-fuer-neue-medikamente#.Vw44gXr95pM
[4] Looking Ahead: Pharma Projections for 2016 - And Beyond. http://www.drugs.com/slideshow/looking-ahead-pharma-projections-for-2016...
Sofern nicht gesondert angeführt, stammen die Daten in diesem Essay aus:
Efpia.The Pharmaceutical Industry in Figures. Key Data 2015 http://www.efpia.eu/uploads/Figures_2015_Key_data.pdf
statista http://www.statista.com/statistics/258022/top-10-pharmaceutical-products...
FiercePharma http://wwwfiercepharma.com
Forbes http://www.forbes.com/search/?q=pharma
Weiterführende Links
Die Phasen der Arzneimittelforschung und Entwicklung Der F&E Prozess verläuft weltweit in allen Pharmaunternehmen auf die gleiche Weise.
Francis Collins: We need better drugs -- now Video (englisch) 14:40 min. (Der Genetiker Collins war u.a. Leiter des Human Genome Projects und ist derzeit Direktor des National Institute of Health (NIH))
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