Die wichtigsten zellulären Ziele für das neuartige Coronavirus

Do, 07.05.2020 — Francis S. Collins

Basierend auf den Daten im Human Cell Atlas hat ein großes internationales Forscherteam die Zelltypen im Atmungstrakt und im Darm identifiziert, welche das Andockprotein ACE2 und die Protease TMPRSS2 enthalten und damit die primären Angriffsziele des SARS-CoV-2 Virus darstellen. Francis S. Collins, Direktor der US-National Institutes of Health (NIH) und ehem. Leiter des "Human Genome Project", gibt einen Überblick über diese Aktivitäten.*

Über das neuartige, COVID-19 verursachende Coronavirus SARS-CoV-2 gibt es noch eine Menge zu lernen. Beeindruckend und erfreulich ist es aber, wie nun Forscher aus der ganzen Welt sich zusammen finden und ihre Zeit, ihre Expertise und ihre mühsam erarbeiteten Daten miteinander teilen, in dem vordringlichen Bestreben dieses verheerende Virus unter Kontrolle zu bringen.

Ein solcher Geist des Zusammenarbeitens ist in einer kürzlich durchgeführten Arbeit voll zum Ausdruck gekommen: diese Studie hat die spezifischen menschlichen Zellen gekennzeichnet, welche SARS-CoV-2 offensichtlich für eine Infektion auswählt [1]. Dieses Wissen kann nun angewandt werden, um genau zu untersuchen, wie jeder Zelltyp mit dem Virus interagiert. Letztendlich kann dies erklären helfen, warum manche Menschen für SARS-CoV-2 anfälliger sind als andere und wie man zielgerichtet auf das Virus mit Medikamenten, Immuntherapien und Impfstoffen losgehen kann, um Infektionen zu verhindern oder zu behandeln.

Diese Untersuchung wurde von den großteils geschlossenen Labors von Alex K. Shalek (Massachusetts Institute of Technology, Ragon Institute of MGH, MIT, and Harvard sowie dem Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge) und Jose Ordovas-Montanes im Boston Children’s Hospital vorangetrieben. Am Ende brachte sie (wenn auch nur aus der Entfernung) Dutzende ihrer Kollegen im "Lung Biological Network" des Human Cell Atlas und andere Forscher in den USA, Europa und Südafrika zusammen.

ACE2 und TMPRSS2 - ein roter Teppich für das Virus

Das Projekt nahm seinen Ausgang als Shalek, Ordovas-Montanes und andere lasen, dass SARS-CoV-2 vor dem Eindringen in menschliche Zellen an einen Proteinrezeptor namens Angiotensin-Converting-Enzym 2 (ACE2) andockt. Es handelt sich dabei um ein Enzym, das bei der Aufrechterhaltung des Blutdrucks und des Flüssigkeitshaushalts des Körpers eine Rolle spielt.

Das Interesse des Teams war geweckt, insbesondere als es von einem zweiten Enzym erfuhr, welches das Virus nutzt, um in die Zellen einzudringen. Dieses Enzym trägt das lange Akronym TMPRSS2 (Type II transmembrane serine protease, Anm. Redn.) und wird "überlistet", die Spike-Proteine auf der Oberfläche von SARS-CoV-2, für den Angriff auf die Zelle zu formatieren. Es ist die Kombination dieser beiden Proteine, die einen roten Teppich für das Virus auslegen.

Suche im Human Cell Atlas

Shalek, Ordovas-Montanes und ein internationales Team aus Doktoranden, Post-Docs, wissenschaftlichen Mitarbeitern und leitenden Forschern beschlossen, etwas tiefer in die Materie einzudringen, um herauszufinden, wo genau im Körper Zellen zu finden sind, welche diese beiden Gene gemeinsam exprimieren. Ihr Wissensdrang führte sie zu der großen Fülle von Daten, die sie selbst und andere Forscher an Modellorganismen und Menschen generiert hatten, letztere als Teil des Human Cell Atlas [2]. Dieser ist ein internationales Kooperationsprojekt, das eine umfassende Karte aller menschlichen Zellen erstellen will. Der erste Entwurf des Human Cell Atlas zielt darauf ab Informationen über mindestens 10 Milliarden Zellen zusammen zu tragen.

Abbildung 1. Zellen in der Nasenschleimhaut, in den Lungenbläschen (Alveolen) und in der Darmschleimhaut , die ACE2 und TMPRSS2 exprimieren, werden von SARS-CoV-2 infiziert. (Bild: Credit NIH; Legende: Redn.)

Um diese Informationen zu sammeln, stützt sich das Projekt teilweise auf relativ neue Möglichkeiten zur Sequenzierung von RNA in einzelnen Zellen. Erinnern wir uns daran, dass prinzipiell jede Zelle im Körper das identische DNA-Genom aufweist. Unterschiedliche Zellen verwenden jedoch unterschiedliche Programme, um zu entscheiden, welche Gene aktiviert werden sollen. Sie exprimieren diese Gene in Form von RNA-Molekülen, die dann in Proteine übersetzt werden können. Mittels der Einzelzellanalyse der RNA ist es möglich die Expression von Genen und Aktivitäten innerhalb jedes einzelnen Zelltyps zu charakterisieren.

Basierend auf dem, was über das Virus und die Symptome von COVID-19 bekannt war, konzentrierte sich das Forscherteam auf die Hunderten Zelltypen, die sie in Lunge, Nasengängen und Darm identifizierten. Die Ergebnisse sind im Fachjournal Cell berichtet [1]. Abbildung 1.

Abbildung 2. In den Lungenbläschen findet der Austausch von Sauerstoff und Kohledioxid zwischen den ausgefüllten Hohlräumen und dem Blut in den Lungenkapillaren statt. (Bild und Legende von Redn. eingefügt. Bild modifiziert nach Katherinebutler1331 cc-by-sa-4.0. https://en.wikipedia.org/ )

Ein Filtern der Daten nach Zellen, die ACE2 und TMPRSS2 gemeinsam exprimieren, ließ die Forscher die Liste der Zelltypen in den Nasengängen auf die schleimproduzierenden sekretorischen Becherzellen (Goblet Zellen) eingrenzen. In der Lunge konnte die Aktivität dieser beiden Gene in Zellen nachgewiesen werden, die als Typ-II-Pneumozyten bezeichnet werden; diese Zellen säumen kleine Luftbläschen, sogenannte Alveolen, und helfen, diese offen zu halten. Abbildung 2.

Im Darm waren es die absorbierenden Enterozyten, die eine wichtige Rolle für die Aufnahme von Nährstoffen in den Körper spielen.

Interferon steigert die Expression von ACE2…

Die Daten erbrachten einen unerwarteten weiteren und möglicherweise wichtigen Aspekt. In den beschriebenen Zellen - alle davon befinden sich in Epithelgeweben, welche Körperoberflächen bedecken oder auskleiden -, steigert das ACE2-Gen seine Expression offenbar gleichzeitig mit anderen Genen, von denen bekannt ist, dass sie von Interferon stimuliert werden, einem Protein, das der Körper als Reaktion auf Virusinfektionen produziert.

Im Labor behandelten die Forscher dann Zellkulturen, von Zellen, welche die Atemwege in der Lunge auskleiden, mit Interferon (Interferon alpha, Anm. Redn.). Tatsächlich erhöhte die Behandlung die Expression von ACE2.

Frühere Studien haben gezeigt, dass ACE2 der Lunge hilft, Schäden zu tolerieren. Dass hier eine Verbindung zur Antwort auf Interferon besteht, wurde völlig übersehen. Dies könnte nach Meinung der Forscher daran liegen, dass zuvor noch nicht an diesen spezifischen menschlichen Epithelzellen untersucht wurde.

…dies könnte vermehrtes Andocken des Virus an die Lungenzellen bewirken

Die Entdeckung legt nahe, dass SARS-CoV-2 und möglicherweise andere Coronaviren, die über ACE2 andocken, einen Vorteil aus der natürlichen Abwehrreaktion des Immunsystems ziehen könnten. Wenn der Körper auf die Infektion reagiert, indem er mehr Interferon produziert, führt dies wiederum zur Produktion von mehr ACE2, was die Fähigkeit des Virus erhöht, sich besser an Lungenzellen zu binden. Wenn hier auch noch viel mehr Untersuchungen nötig sind, weist der Befund darauf hin, dass jedwede mögliche Anwendung von Interferon zur Behandlung von COVID-19 eine sorgfältige Überwachung erfordert, um festzustellen, ob und wann es Patienten helfen könnte.

Die neuen Erkenntnisse - aus Daten stammend, die ursprünglich nicht in Hinblick auf COVID-19 erstellt wurden - enthalten mehrere potenziell wichtige neue Anhaltspunkte. Es ist wieder eine Demonstration für den Wert der Grundlagenforschung. Wir können auch sicher sein, dass die Fortschritte an diesen und vielen anderen Fronten angesichts der Bemühungen von Mitgliedern der wissenschaftlichen Gemeinschaft auf der ganzen Welt, sich dieser neuen Herausforderung zu stellen, in beachtenswertem Tempo fortgesetzt werden.

[1] Ziegler, CGK et al. Cell. April 20, 2020. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues

[2] Human Cell Atlas (Broad Institute, Cambridge, MA) https://www.humancellatlas.org/ Siehe dazu : Human Cell Atlas - Reading biology. Video 1,4 min. https://www.youtube.com/watch?time_continue=98&v=nkGeWvLm9Mc&feature=emb_logo

* Dieser Artikel von NIH Director Francis S. Collins, M.D., Ph.D. erschien zuerst (am 5. Mai 2020) im NIH Director’s Blog unter dem Titel: " The Prime Cellular Targets for the Novel Coronavirus." https://directorsblog.nih.gov/2020/05/05/the-prime-cellular-targets-for-the-novel-coronavirus/ Er wurde von der Redaktion möglichst wortgetreu übersetzt und geringfügig (mit einigen Untertiteln) für den ScienceBlog adaptiert. Reprinted (and translated by ScienceBlog) with permission from the National Institutes of Health (NIH).

Weiterführende Links

National Institute of Allergy and Infectious Diseases/NIH: Coronaviruses
Shalek Lab (Harvard Medical School and Massachusetts Institute of Technology, Cambridge)
Ordovas-Montanes Lab (Boston Children’s Hospital, MA)