Do, 25.01.2024 — Ricki Lewis
Krebs im frühen Stadium zu erkennen und zu behandeln kann die Erfolgsaussichten für Patienten bedeutend verbessern. Eine neue Entwicklung zur möglichst frühen Erkennung von möglichst vielen Arten von Krebserkrankungen sind Multi-Cancer-Early-Detection (MCED) Tests, auch als Flüssigbiopsie bezeichnete Tests, die von Krebszellen ins Blut (und andere Körperflüssigkeiten) abgesonderte biologische Substanzen wie Tumor-DNA oder - Proteine messen. Wie großangelegte neue Untersuchungen zeigen, lassen MCED-Testes Rückschlüsse auf mehr als 50 unterschiedliche Tumoren - darunter viele seltene Krebsarten, die oft viel zu lange unentdeckt bleiben - und den Ort ihrer Entstehung zu. Die Genetikerin Rick Lewis berichtet über das vielversprechende Potential dieser neuen Bluttests.*
Eine 52-jährige Frau ist bei ihrer jährlichen ärztlichen Untersuchung. Der Arzthelfer erwähnt, dass er zwei zusätzliche Blutkonserven für neue Krebsfrüherkennungstests benötigt, von denen einer gerade von der FDA zugelassen wurde und der andere im Rahmen einer klinischen Studie verfügbar ist.
"Aber ich bekomme bereits Mammographien und Darmspiegelungen aufgrund der Familienanamnese, und mein Mann wird jedes Jahr auf Prostatakrebs untersucht. Warum brauche ich diese neuen Tests?", fragt die Patientin.
"Diese können Krebserkrankungen viel früher erkennen, und zwar anhand der DNA und der Proteine in Ihrem Plasma, also dem flüssigen Teil des Bluts. Da sind auch Krebsarten dabei, die viel seltener sind als Brust-, Dickdarm- und Prostatakrebs."
"OK", sagt die Patientin und krempelt einen Ärmel hoch. Sie würde zu den Ersten gehören, die sich der "Multi-Krebs-Früherkennung" (MCED) unterziehen - einem Bluttest, der Hinweise darauf findet, dass Krebszellen in den Blutkreislauf gelangt sind. Eine im frühen Stadium begonnene Behandlung hat eine höhere Erfolgswahrscheinlichkeit. Ein MCED-Bluttest könnte ein Gamechanger für Menschen sein, die noch nicht symptomatisch an Krebs erkrankt sind.
Eine Flüssigbiopsie
Krebserkrankungen sind für 1 von 6 Todesfällen verantwortlich; nur etwa 40 Prozent werden früh genug erkannt, um erfolgreich therapiert zu werden. Bei einer Mammographie wurde mein Brustkrebs frühzeitig entdeckt; ein Arzt, der eine Beule in meinem Hals bemerkte, fand Schilddrüsenkrebs.
Für diejenigen, die an Krebs erkrankt waren, kann mittels einer "Flüssigbiopsie" auf ein Rezidiv - die Rückkehr der Erkrankung - geschlossen werden; dabei wird eine Körperflüssigkeit - in der Regel Blut, aber möglicherweise auch Urin, Sputum oder Kot - auf winzige DNA-Stücke untersucht, die krebsverursachende Mutationen enthalten. Die Forschung an solchen Flüssigbiopsien begann vor drei Jahrzehnten.
Die DNA-Schnipsel werden als "zellfrei zirkulierende DNA" oder cfDNA bezeichnet. Durch Überlagerung der Fragmente lässt sich die gesamte Genomsequenz der im Blutkreislauf enthaltenen Krebszellen wieder zusammensetzen und daraus Mutationen identifiziert werden. Darüber hinaus kann die Expression von Krebsgenen (ob es nun eingeschaltete oder ausgeschaltete Gene sind) aus den Methylierungsmustern - Methylgruppen, die an der DNA kleben - abgeleitet werden. Bei Krebs kann ein Tumorsuppressor-Gen mit Methylgruppen umhüllt und stillgelegt (silenced) werden und damit seine Funktion als Tumor-Unterdrücker verlieren. Oder ein Onkogen kann durch den Wegfall von Methylgruppen aktiviert werden und Krebs verursachen.
Eine Flüssigbiopsie - eben nur ein Bluttest - ist viel weniger schmerzhaft und invasiv als eine herkömmliche chirurgisch erhaltene Biopsie, bei der Krebszellen aus einem festen Tumor entnommen werden. Und eine Tumor-DNA ist spezifischer als ein Protein-Biomarker, der auch auf gesunden Zellen vorhanden sein kann, auf Krebszellen aber häufiger vorkommt.
Flüssigbiopsien haben bislang ihren Fokus auf Menschen gerichtet, die bereits an Krebs erkrankt waren, um ein Wiederauftreten des Tumors zu erkennen oder das Ansprechen auf die Behandlung zu überwachen. Der Heilige Gral ist aber der Einsatz bei Menschen, die weder an Krebs erkrankt waren noch sich aufgrund von Risikofaktoren wie Alter oder Familiengeschichte anderen Untersuchungen wie beispielsweise dem PSA-Test unterziehen müssen. Eierstockkrebs ist das klassische Beispiel. Er wird oft erst spät diagnostiziert, weil Verdacht erweckende Anzeichen - Blähungen und Müdigkeit - vage sind und häufig auftreten und leicht auf etwas Harmloses wie eine Umstellung der Ernährung oder des Sportprogramms zurückgeführt werden.
MCED-Bluttests sind besonders vielversprechend für die vielen seltenen Krebsarten, die oft viel zu lange unentdeckt bleiben. Sie werden wahrscheinlich auch ältere Screening-Methoden in Bezug auf Sensitivität (alle an Krebs Erkrankten werden als krank identifiziert) und Spezifität (alle nicht an Krebs Erkrankten werden als gesund erkannt) übertreffen.
Die neuen MCED-Bluttests - ein Typ ist zugelassen, ein anderer experimentell - weisen DNA oder Proteine nach. Abbildung.
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| Die MECD- Bluttests weisen im Blutplasma DNA-Stückchen (blau) oder Proteine (grün) nach, die von Tumoren in die Blutbahn abgesondert werden. (credit Jill George, NIH) |
Verdächtige DNA
Bereits auf Rezept erhältlich ist die "Multi-Krebs-Früherkennung aus einer einzigen Blutabnahme" des US-Gesundheitsunternehmens GRAIL. Im Oktober 2023 veröffentlichte das Unternehmen die Ergebnisse seiner Pathfinder-Studie im Fachjournal The Lancet. Darin wurden 6 662 Erwachsene im Alter von 50 + ohne Symptome beobachtet, die den Test gemacht hatten [1].
Die Überprüfung von Methylierungsmustern (ob Krebsgene ein- oder ausgeschaltet sind) führte zu mehr als einer Verdopplung der Zahl der neu entdeckten Krebserkrankungen, wobei sich fast die Hälfte davon in frühen Stadien befand. Nach einer Nachuntersuchung auf der Grundlage der spezifischen Krebsarten wurden die meisten Diagnosen in weniger als drei Monaten gestellt, also weitaus schneller als bei herkömmlichen Screening-Tests.
Der DNA-MCED-Test, Galleri genannt, deckt mehr als 50 Krebsarten ab, darunter viele, die derzeit mit den empfohlenen Screening-Tests nicht erkannt werden. So erkennt Galleri drei Arten von Krebs des Gallengangs, sowie Krebsarten des Dünndarms, der Mundhöhle, der Vagina, des Blinddarms, des Penis, des Bauchfells und weitere Arten, sowie die üblichen Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsen-, Prostata- und Blasenkrebs.
Maschinelles Lernen wird eingesetzt, um DNA-Methylierungsmuster mit nützlichen klinischen Informationen zu verknüpfen, wie in einem Bericht in der Zeitschrift Cancer Cell erläutert wird. Der Ansatz gibt Aufschluss über die Krebsart und das Ursprungsorgan und unterscheidet Krebszellen von normalen Zellen, die einfach nur alt sind und DNA absondern.
Der Test hat 36 Krebsarten bei 35 Teilnehmern identifiziert, wobei bei einer Person zwei Krebsarten diagnostiziert wurden. Bei den üblichen Krebsuntersuchungen wurden 29 Krebsarten festgestellt.
Untersuchung von Proteinen
Wie bei der DNA in Flüssigbiopsien beruht die Identifizierung von Proteinen im Blutplasma auf der Erfassung von vielen Stückchen an Information.
Bekannt sind Screening-Tests zum Nachweis bestimmter Proteine, die mit einem erhöhten Risiko für bestimmte Krebsarten in Verbindung gebracht werden: PSA steht für Verdacht auf Prostatakrebs, Östrogen- und Progesteronrezeptoren auf Brustkrebszellen sind für die Wahl der Therapie ausschlaggebend, erhöhte Werte von CA125 weisen auf Eierstockkrebs hin.
Dies ist jedoch nur ein winziger Ausschnitt dessen, was durch die Katalogisierung der Konzentrationen vieler Proteine im Blutplasma möglich ist - ein Proteomik- Ansatz (Anm. Redn.: Unter Proteom versteht man die Gesamtheit aller in einer Zelle oder einem Lebewesen unter definierten Bedingungen und zu einem definierten Zeitpunkt vorliegenden Proteine.)
Eine "Proof-of-Concept"-Studie, die eben im BMJ Oncology veröffentlicht wurde, hat Schlagzeilen gemacht: "Ein geschlechtsspezifisches Panel von 10 Proteinen kann 18 verschiedene Krebsarten im Frühstadium erkennen" [2]:
Forscher von Novelna Inc. in Palo Alto haben aus Plasmaproben von 440 Personen, bei denen vor der Behandlung 18 verschiedene Krebsarten diagnostiziert wurden, und von 44 gesunden Blutspendern proteinbasierte "Signaturen solider Tumore" in bestimmten Organen abgeleitet. Sie haben die Häufigkeit von mehr als 3.000 Proteinen gemessen und die mit den Krebsarten assoziierten hohen und niedrigen Spiegel festgestellt. Die Auswahl der zu untersuchenden Proteine erfolgte auf Grund der biochemischen Reaktionswege, an denen diese Proteine beteiligt sind und die bei Krebs gestört sind, wie z. B. Signaltransduktion, Zelladhäsion und Zellteilung.
Ein wichtiger Teil der Studie war die Berücksichtigung des biologischen Geschlechts, da bestimmte Krebsarten bei Männern oder bei Frauen viel häufiger auftreten. Auch hier half künstliche Intelligenz den Ursprungsort des Tumors zu identifizieren sowie innerhalb eines Körperteils abzugrenzen, beispielsweise zwischen medullärem und follikulärem bzw. papillärem Schilddrüsenkrebs sowie zwischen kleinzelligem und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs zu unterscheiden.
Niedrige Spiegel von zehn Plasmaproteinen erwiesen sich als aussagekräftige Prädiktoren für 18 Arten von soliden Tumoren, die geschlechtsabhängig sind. Aus den Konzentrationen von 150 Proteinen konnte auf den Entstehungsort des Tumors geschlossen werden, die Proteinsignatur zeigte auch das Stadium an, sogar ein sehr frühes.
In einem Leitartikel, der den Bericht im BMJ Oncology begleitete, weist Holli Loomans-Kropp von der Ohio State University darauf hin, dass "feststellbare geschlechtsspezifische Unterschiede bei Krebs - einschließlich des Alters des Auftretens, der Krebsarten und der genetischen Veränderungen - darauf hindeuten, dass der Ansatz mit MCEDs von Nutzen sein wird.... Kehlkopf-, Rachen- und Blasenkrebs treten bei Männern häufiger auf, Anal- und Schilddrüsenkrebs bei Frauen. Krebserkrankungen, die auf Mutationen im p53-Gen zurückzuführen sind, beginnen bei Frauen früher. Und die akute lymphoblastische Leukämie wird bei Männern und Frauen durch unterschiedliche Arten von Mutationen ausgelöst."
Auch andere genetische Messgrößen unterscheiden sich zwischen den Geschlechtern, z. B. die Anzahl der Mutationen, Kopienzahlveränderungen und Methylierungsmuster. Gene auf dem X-Chromosom unterdrücken das Tumorwachstum, und wir Frauen haben natürlich zwei Xs im Vergleich zu einem bei den Männern.
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In Zukunft wird ein Bluttest zur Früherkennung von Krebs vielleicht so zur Routine werden wie ein Cholesterin-Test. Krebs in einem frühen Stadium, auf eine so einfache Weise zu erkennen, verspricht schlussendlich viele Leben zu retten!
[1] Nicholson B.D., et al., Multi-cancer early detection test in symptomatic patients referred for cancer investigation in England and Wales (SYMPLIFY): a large-scale, observational cohort study. Lancet Oncology (2023); 24/7: 733-743. https://doi.org/10.1016/S1470-2045(23)00277-2
[2] Budnik B, et al.: Novel proteomics-based plasma test for early detection of multiple cancers in the general population. BMJ Oncology 2024;3:e000073. doi: 10.1136/bmjonc-2023-000073.
[3] Loomans-Kropp H., Multi-cancer early detection tests: a strategy for improvement. BMJ Oncology 2024;3:e000184. doi: 10.1136/bmjonc-2023-000184
* Der Artikel ist erstmals am 11. Jänner 2024 in PLOS Blogs - DNA Science Blog unter dem Titel " Multi-cancer Early Detection Blood Tests (MCED) Debut "https://dnascience.plos.org/2024/01/11/multi-cancer-early-detection-blood-tests-mced-debut/ erschienen und steht unter einer cc-by Lizenz . Die Autorin hat sich freundlicherweise mit der Übersetzung ihrer Artikel durch ScienceBlog.at einverstanden erklärt, welche so genau wie möglich der englischen Fassung folgt.
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