Was ist long-Covid?

Fr. 07.01.2022  — Inge Schuster

Weltweit haben sich bisher über 300 Millionen Menschen mit SARS-CoV-2 Infiziert, 5,47 Millionen sind an oder mit COVID-19 gestorben, etwa die Differenz gilt als "genesen". Dass ein beträchtlicher Anteil der "Genesenen" aber unter massiven Langzeitfolgen, dem sogenannten long-COVID, leidet, wird häufig übersehen. Die Fülle an Symptomen lassen long-COVID als eine Multiorgan-Erkrankung erscheinen. Deren Pathomechanismen sind aber noch weitgehend unverstanden. Es fehlen auch eindeutige Definitionen des Krankheitsbildes ebenso wie eine verlässliche Diagnostik und darauf aufbauende Maßnahmen zu Prävention und Rehabilitation. Impfungen könnten nicht nur vor der Erkrankung an COVID-19 schützen, sondern auch das Risiko von long-COVID reduzieren.

Vor mehr als einem Jahr infizierte sich unser Nachbar mit SARS-CoV-2 . Glücklicherweise kam es zu einem recht milden Verlauf: er hatte Symptome, wie man sie von einer sogenannten Erkältung kennt Schnupfen, Husten, Halsweh, etwas Fieber - und diese klangen rasch ab. Nicht abgeklungen sind allerdings nun mehr als ein Jahr danach die Langzeitfolgen: ein völliger Verlust von Geruchs- und Geschmacksempfindungen und eine bleierne Müdigkeit. Unser Nachbar ist damit kein Einzelfall.

Von COVID-19 genesen bedeutet nicht immer gesund.

Nach der akuten Phase einer Corona-Infektion treten häufig Langzeitfolgen auf. Es sind vielfältige, oftmals wenig spezifische Symptome wie u.a. dauernde Erschöpfung, Atemnot, Schlafstörungen, kognitive Probleme und Konzentrationsstörungen ("Gehirnnebel"), die sich nach einem schweren lebensbedrohenden, längerem Krankheitsverlauf, aber ebenso nach milden, 2-3 Wochen dauernden Verläufen und sogar nach asymptomatischen Verläufen einstellen können. Auch junge, gesunde und sportliche Personen und sogar Kinder können von solchen Langzeitfolgen betroffen sein.

Mit diesem neuartigen Krankheitsbild haben sich bereits sehr viele internationale und auch nationale Studien – klinische Untersuchungen, Internet-basierte Umfragen und Metaanalysen – befasst (allein in der Datenbank PubMed (MEDLINE) sind dazu schon 938 wissenschaftliche Artikel gelistet; 5.Jänner 2022); sehr viele Studien sind aktuell am Laufen. Dennoch ist Vieles noch ungeklärt – von der Epidemiologie (insbesondere bei Kindern) bis zur Charakterisierung und Definition der Krankheit, d.i. zu den Pathomechanismen vieler Symptome, zu deren Verlauf/Rückbildung, zur Lebensqualität und Funktionsfähigkeit der Betroffenen, zu Diagnose und Ansätzen zur Rehabilitation. Eine erste (zweifellos verbesserbare) Definition (Fallbeschreibung) hat die Weltgesundheitsorganisation (WHO) am 6. Oktober 2021 veröffentlicht:

       "Eine Post-COVID-19-Erkrankung kann bei Personen mit einer wahrscheinlichen oder bestätigten SARS-CoV-2-Infektion auftreten, in der Regel drei Monate nach Auftreten von COVID-19 mit Symptomen, die mindestens zwei Monate andauern und nicht durch eine andere Diagnose zu erklären sind. Zu den allgemeinen Symptomen zählen Erschöpfung, Kurzatmigkeit, kognitive Fehlleistungen sowie weitere, die sich im Allgemeinen auf den Tagesablauf auswirken. Die Symptome können neu auftreten nach einer anfänglichen Genesung von einer akuten COVID-19-Erkrankung oder die anfängliche Krankheit überdauern. Die Symptome können fluktuieren oder mit der Zeit wiederkehren. Eine gesonderte Definition kann für Kinder erforderlich sein." [1]

Von den unterschiedlichen Bezeichnungen, die für diese neuartige Erkrankung geprägt wurden - dem WHO angeregten Begriff "Post-COVID-19-Erkrankung" oder „long-haul COVID“ oder „long COVID“ - wird im folgenden Text long-COVID verwendet.

Wie viele SARS-CoV-2-Infizierte sind von long-COVID betroffen?

Über die Häufigkeit von long-COVID variieren die Aussagen. Während die WHO eine Inzidenz von 10 - 20 % der zuvor an COVID-19 Erkrankten schätzt [2], gehen zahlreiche nationale (u.a. in Norwegen, Großbritannien, USA, Deutschland, China, etc.) und internationale Studien davon aus, dass bis zu 75 % (und sogar noch mehr, siehe [5]) zumindest ein oder mehrere mit long-COVID assoziierte Symptome aufweisen.

Neueste Ergebnisse aus der bislang größten deutschen Studie - der EU-geförderte Gutenberg COVID-19 Studie - wurden in einer Pressekonferenz am 20. Dezember 2021 vorgestellt [3]. Die von Oktober 2020 bis März 2022 laufende Studie untersucht(e) eine repräsentative Bevölkerungsstichprobe von insgesamt 10.250 Personen aus Rheinhessen zu zwei Zeitpunkten im Abstand von 4 Monaten sowie nach einem Jahr. Ziel dieser Studie ist es das Krankheitsbild von long-COVID "evidenzbasiert charakterisieren und definieren zu können. Das beinhaltet beispielsweise betroffene Organe und Systeme, aber auch Risikofaktoren zu identifizieren" [3]. PCR- und Antigen-Tests ergaben, dass rund 5 % der Probanden sich mit dem Coronavirus - wissentlich oder unwissentlich - angesteckt hatten. Von diesen berichteten jeweils rund 40 % über mindestens 6 Monate nach der Infektion andauernde/neu aufgetretene long-COVID-Symptome. Etwa die Hälfte der Symptome verursachten eine mäßige bis schwere Beeinträchtigung des Alltagslebens und/oder Berufslebens.

Für eine der bisher größten internationalen Studien wurde eine Internet-basierte Umfrage designt, mit der sowohl das breite Profil der long-COVID Symptome, als auch deren zeitlicher Verlauf und die Auswirkungen auf Alltags- und Berufsleben erfasst werden sollten. Unter Leitung des University College London wurden damit 3762 COVID-19 Fälle aus 56 Ländern über 7 Monate verfolgt [4]. Von diesen gaben etwa 65 % an 6 Monate nach der Erkrankung noch unter Symptomen zu leiden: mehr als die Hälfte unter Erschöpfung (Fatigue), Verschlechterung des Zustands nach physischer oder mentaler Belastung, kognitiven Störungen ("Gehirn-Nebel"), Gedächtnisproblemen, Bewegungseinschränkungen, Kopfschmerzen; bis zu 50 % litten an Atemnot, Muskelschmerzen, Arrhythmien, Schlaflosigkeit, Gleichgewichtsstörungen, u.a.m. Wie schwer solche Symptome sind und, dass sie offensichtlich noch länger als 6 Monate anhalten dürften, ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Wahrscheinlichkeiten von leichten bis sehr schweren Symptomen nach COVID-19 und deren zeitlicher Verlauf. Schwere bis schwerste Symptome nehmen nach der Akutphase ab, sind aber nach 6 Monaten noch nicht abgeklungen. Mäßig starke und milde Symptome nehmen zu und dominieren die Spätphase. Bild modifiziert nach H. E. Davis et al.,2021 [4] (Lizenz cc-by 4.0).

Symptome von long-COVID

Das Krankheitsbild äußert sich in einer Fülle von sehr unterschiedlichen Symptomen, deren Pathomechanismen Gegenstand intensiver Forschung sind. In diesem Zusammenhang sollte darauf hingewiesen werden, dass sehr viele Typen unserer Körperzellen mit Rezeptoren ausgestattet sind, welche dort das Andocken und Eindringen von SARS-CoV-2 ermöglichen. So kann das Virus neben dem Atmungstrakt verschiedene andere Organe und Gewebe - von Herz, Niere, Leber bis zum Gehirn - befallen. Dies ist in Einklang mit klinischen Studien und Autopsien (s.u.), in denen strukturelle Schädigungen in Organen, Geweben, Blutgefäßen beobachtet werden, ausgelöst möglicherweise durch zurückbleibendes Virus, durch chronische Entzündungsprozesse und/oder durch Virus-verursachte Dysregulierungen des Immunsystems.

Dass das Krankheitsbild von long-COVID den gesamten Körper betreffen kann, soll an Hand von 2 repräsentativen Studien gezeigt werden, die bezüglich der am häufigsten auftretenden Symptome übereinstimmen:

     Eine systematische, umfassende Übersicht basierend auf Metaanalysen aller Artikel (peer-reviewed) mit Originaldaten zu long-COVID, die an mindestens 100 Personen stattfanden und vor dem 1. Jänner 2021 veröffentlicht wurden, ist im August 2021 im Fachjournal Nature erschienen [5]. Insgesamt wurden knapp 48 000 Patienten (im Alter von 17 - 87 Jahren) in einem Zeitraum von 14 - 110 Tagen nach der Virusinfektion erfasst und 55 Symptome identifiziert, die mit long-COVID assoziiert sind. Laut Schätzung der Autoren entwickelten rund 80 % der infizierten Patienten in dieser Zeit ein oder mehrere solcher Symptome. Zu den 5 am häufigsten vorkommenden Symptomen zählten Erschöpfung (58 %), Kopfschmerzen (44 %), Aufmerksamkeitsstörungen (27 %), Haarausfall (25 %) und Atemnot (24 %). Einen Überblick über alle 55 Symptome und deren Häufigkeit gibt Abbildung 2.

Abbildung 2. Symptome von long-COVID. Die Häufigkeit (%) der 55 Symptome ist durch Größe und Farben der Kreise gekennzeichnet; rund 80 % der Patienten litten im Zeitraum 14 - 110 Tage nach Infektion mit Beginn von COVID-19 unter zumindest einem der Symptome. Bild leicht modifiziert nach S. Lopez-Leon et al., [5] (Lizenz: cc-by).

     Die bereits oben erwähnte, vom University College London geleitete Studie berichtet über eine noch höhere Zahl an Symptomen [4]: Insgesamt finden sich über 200 Symptome in der Liste, die 10 Organsystemen zugeordnet wurden:

• systemische Beeinträchtigungen (u.a. Erschöpfung, Schwäche, Fieber),
• neuropsychiatrische Symptome (von kognitiven Beeinträchtigungen bis zur Ageusie),
• Symptome des Atmungstraktes (u.a. Atemnot),
• Symptome des Verdauungstraktes,
• Symptome des Reproduktions-und endokrinen Systems,
• Symptome des Herz-Kreislaufsystems,
• Symptome des Skelett-Muskelsystems,
• Symptome der Haut,
• Symptome an Schädel, Auge, Ohr, Rachen,
• immunologische / Autoimmun-Symptome.

Long-COVID oder nicht-long-COVID - das ist die Frage

Eine Vielfalt und Vielzahl an Symptomen lassen long-COVID als eine Multiorgan-Erkrankung erscheinen; es fehlen aber eindeutige Definitionen des Krankheitsbildes ebenso wie eine verlässliche Diagnostik und darauf aufbauende Maßnahmen zu Prävention und Rehabilitation. Viele der mit long-COVID assoziierten Beschwerden sind ja unspezifisch und können auch bei Personen auftreten, die nicht mit SARS-CoV-2 infiziert sind. Die Abgrenzung ist schwierig; vielen Studien, die long-Covid Symptome beschreiben, fehlen ausgewogene Kontrollgruppen aus der nicht-infizierten Bevölkerung.

Die bereits erwähnte Gutenberg-Studie [3] kann auf solche Kontrollgruppen zurückgreifen. Hier hatten 40 % der nachgewiesen Infizierten über diverse Langzeitfolgen berichtet - allerdings auch rund 40 % der nachgewiesen nicht-Infizierten. In dieser Gruppe überwogen allerdings unspezifische Symptome wie Müdigkeit, Schlafstörungen und Stimmungsschwankungen. Die Infizierten gaben dagegen spezifischere Symptome wie u.a. den Verlust von Geruch- und Geschmacksinn (Ageusie) an.

In einer schwedischen Studie (COMMUNITY) wurden an Spitalsbeschäftigten Langzeit-Symptome nach milden Verläufen von COVID-19 und an entsprechenden Kontrollgruppen untersucht: 26 % der Infizierten (gegenüber 9 % der nicht-Infizierten) gaben an längerfristig zumindest an einem mittelschweren bis schweren Symptom zu leiden, welche die Lebensqualität beeinträchtigten, wobei der Verlust von Geruch und Geschmack, Erschöpfung und Atemprobleme im Vordergrund standen. Kognitionsstörungen, Muskelschmerzen oder auch Fieber traten nicht häufiger als in der Kontrollgruppe auf [6].

Langzeitfolgen nach COVID-19 und Influenza. Langzeitfolgen sind auch nach anderen Virusinfektionen wie beispielsweise Influenza bekannt. Ein Forscherteam von der Oxford University hat - basierend auf den elektronischen Gesundheitsdaten von 81 Millionen Personen inklusive 273,618 von COVID-19 Genesener - das Auftreten von 9 langfristigen mit post-COVID assoziierten Symptomen an den COVID-19-Genesenen untersucht und an einer vergleichbaren Gruppe von im selben Zeitraum von Influenza genesenen Personen.[7] Insgesamt traten Symptome nach COVID -19 wesentlich häufiger auf als nach Influenza: im Zeitraum 3 - 6 Monate nach Infektion litten 42,3 % nach COVID-19 gegenüber 29,7 % nach Influenza an derartigen Symptomen. Auch nach einzelnen Symptomen betrachtet traten diese nach COVID-19 häufiger auf als nach Influenza. Abbildung 3. Ein beträchtlicher Teil der Beschwerden könnte auch bei nicht-infizierten Personen vorkommen.

Abbildung 3. Wesentliche langfristige Symptome nach COVID-19 treten auch nach Influenza auf, allerdings mit geringerer Häufigkeit. Bild zusammengestellt aus Daten von Table 1 in M. Taquet et al., [7](Lizenz: cc-by).

Long-COVID eine Multiorganerkrankung: Evidenz für die systemische Ausbreitung und Persistenz von SARS-CoV-2 in diversen Körperregionen

Vor wenigen Tagen ist die Untersuchung eines NIH-Forscherteams um Daniel Chertow erschienen (als preprint), die eine Erklärung für die breite Palette und Persistenz der long-COVID Symptome bieten könnte.

An Hand der Autopsien von 44 hospitalisierten (größtenteils intubierten) Patienten, die bis zu 230 Tage nach dem Auftreten von Symptomen an oder mit COVID-19 verstarben, wird erstmals ein Bild über die breite Verteilung von SARS-CoV-2 über nahezu den gesamten Organismus, seine Replikation, Mutierbarkeit und Persistenz - und das auch im Gehirn - aufzeigt [8]. (Die Autopsieproben wurden dabei zu einem Zeitpunkt analysiert , an dem sich die virale RNA noch nicht zersetzt hatte):

Gene des Virus wurden in den Lungen praktisch aller Verstorbenen in höchster Kopienzahl nachgewiesen, in niedrigerer Konzentration aber auch an mehr als 80 anderen Orten. Unter anderem wies bei 80 % der Patienten das Herz-Kreislauf-System Virus-RNA auf, bei 86 % das Lymph-System, bei 72 % der Magen-Darmtrakt, bei 64 % Nieren und Hor¬mondrüsen, bei 43 % die Fortpflanzungsorgane, bei 68 % Muskel-, Fett- und Hautgewebe einschließlich periphe¬rer Nerven, Augen bei 58 % und Hirngewebe bei 91 % (in 10 von 11 analysierbaren Proben). Neben den Genen des Virus wurden auch seine Genprodukte -Virus Proteine - in den Organen detektiert. Abbildung 4 zeigt, dass das virale Nucleocapsidprotein NP1 in allen Schichten des Cerebellums detektiert werden kann.

Abbildung 4. Das SARS-CoV-2 Protein Np1 (grün) wird in allen Schichten des Cerebellums detektiert (MS: Molekulare Schicht, KS: Körnerschicht, WS: weiße Substanz). Zellkerne: Neronen-spezifische Kerne wurden mit NeuN rot-violett gefärbt, andere Zell sind blau. Rechts. ein vergrößerter Ausschnitt aus der weißen Substanz zeigt ein angeschnittenes Blutgefäß, in dessen umhüllenden Endothelzellen das Virusprotein eingelagert ist. Bild: modifizierter Ausschnitt aus D. Chertow et al., 2021 [8].(Lizenz cc-by) .

Bei längerer Dauer der Infektion ging die Zahl der Virus RNA-Kopien in den Organen zurück, ließen sich jedoch bis zu 230 Tage nach Symptombeginn noch nachweisen; auch bei Patienten die symptomlos oder mit milden Symptomen verstarben.

Die Sequenzierung der RNA ergab, dass bei einigen Patienten bereits mehrere durch einzelne Mutationen unterschiedliche Varianten auftraten, die auf die fehlerhafte Replikation - Evolution - des Virus schließen ließen.

Kann die Impfung vor long-COVID schützen?

Dafür gibt es erste Hinweise aus der britischen Zoe-COVID-Studie, einer Initiative zu der weltweit via App Millonen Menschen beitragen. Für Großbritannien zeigen die Daten, dass zweifach geimpfte Personen nicht nur vor schweren Krankheitsverläufen mit Hospitalisierungen geschützt sind (Reduktion um 73 %), sondern auch - falls es zu einem Impfdurchbruch kommt - nur ein halb so großes Risiko haben long-COVID  zu entwickeln wie ungeimpfte Personen [9].

Fazit

Von den global bereits über 300 MIllionen mit SARS-CoV-2 Infizierten, gelten rund 97 % bereits als genesen. Tatsächlich dürfte ein beträchtlicher Teil (> 30 Millionen) an z.T. schweren Langzeitfolgen - long-COVID - leiden, welche die Lebensqualität beeinträchtigen und bis zur Funktionsunfähigkeit in Alltag und Berufsleben führen. Das Krankheitsbild äußert sich in einer Fülle von sehr unterschiedlichen Symptomen, deren Pathomechanismen bislang nicht bekannt sind und die auf eine Involvierung sehr vieler Organe und Gewebe hindeuten. (Der Großteil der zugrundeliegenden Studien stammt allerdings aus einem Zeitraum, in dem die neuen Virus-Varianten Delta und Omikron noch nicht entstanden waren; diese könnten zu einer unterschiedlichen Virusbelastung des Organismus führen.)

Bislang gibt es noch keine Definition für dieses neuartige Krankheitsbild, auch keine eindeutige Diagnose und Strategien zur Rehabilitation Betroffener. Welche Auswirkungen long-COVID auf unsere Gesundheitssysteme haben kann, wenn auch nur 10 % der Infizierten long-COVID entwickeln und langfristig behandelt werden müssen, lässt größte Befürchtungen aufkommen. Eine Intensivierung der Forschung zu long-COVID ist unabdingbar.

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[1] WHO: Klinische Falldefinition einer Post-COVID-19-Erkrankung gemäß Delphi-Konsens (6.10.2021).https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/350195/WHO-2019-nCoV-Post-COVID-19-condition-Clinical-case-definition-2021.1-ger.pdf?sequence=1&isAllowed=y

[2]WHO: Coronavirus disease (COVID-19): Post COVID-19 condition (16 December 2021) https://www.who.int/news-room/questions-and-answers/item/coronavirus-disease-(covid-19)-post-covid-19-condition

[3] Die Gutenberg COVID-19 Studie. https://www.unimedizin-mainz.de/GCS/dashboard/#/app/pages/AktuelleErgebnisse/ergebnisselc

[4] Hannah E. Davis et al., Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. July 2021, EClinicalMedicine.  DOI: 10.1016/j.eclinm.2021.101019

[5] Sandra Lopez-Leon et al., More than 50 long‑term effects of COVID‑19: a systematic review and meta‑analysis. Nature, Scientific Reports (2021) 11:16144; https://doi.org/10.1038/s41598-021-95565-8

[6] Sebastian Havervall et al., “Symptoms and Functional Impairment Assessed 8 Months After Mild COVID-19 Among Health Care Workers” April 2021, JAMA: Journal of the American Medical Association.  DOI: 10.1001/jama.2021.5612

[7] Maxime Taquet et al., Incidence, co-occurrence, and evolution of long-COVID features: A 6-month retrospective cohort study of 273,618 survivors of COVID-19. (28.09.2021) PLoS Med 18(9): e1003773. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003773

[8] Daniel Chertow et al., SARS-CoV-2 infection and persistence throughout the human body and brain. Biological Sciences - Article, DOI:https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-1139035/v1

[9] Michela Antonelli et al., Risk factors and disease profile of post-vaccination SARS-CoV-2 infection in UK users of the COVID Symptom Study app: a prospective, community-based, nested, case-control study. 2022, The Lancet, Infectious Diseases 22 (1): 43 - 55