Paul Ehrlich – Vater der Chemotherapie

Fr, 21.08.2015 - 14:21 — RedaktionIcon Gebiet

Am 20. August jährt sich der Todestag von Paul Ehrlich (1854 – 1915) zum hundertsten Mal. Ehrlich war Mediziner ebenso wie Biologe und Chemiker, ein Ausnahmewissenschafter, der wesentliche Grundlagen der modernen Medizin geschaffen hat.

 

Abbildung 1. Paul Ehrlich um 1905 – 1910 (Quelle: KRUIF, Paul de. Mikrobenjäger. Orell Füssli, Zürich, 1927; Public domain)

So hat er neue Färbemethoden entwickelt und mikroskopische Verfahren verbessert und mit diesen Krankheiterreger, unterschiedliche Zellarten und Gewebe untersucht. Abgesehen von der Entdeckung einer neuen Form der Leukozyten, der Mastzellen, ist ihm damit eine differenzierte Darstellung der weißen und auch der roten Blutzellen gelungen – dies war die Basis der modernen Hämatologie.

Mit der Erkenntnis, dass bestimmte Zellen unterschiedlich mit Farbstoffen reagieren, spezifisch angefärbt werden können, wandte er sich einem elementaren therapeutischen Thema zu: er suchte nach (synthetisch) chemischen Substanzen – Zauberkugeln, wie er sie nannte -, die spezifisch auf einen Krankheitserreger wirkten, ohne die Körperzellen des Wirtes zu beeinträchtigen. Diese Strategie bezeichnete er als Chemotherapie. Mit dem Salvarsan entdeckte er eine derartige Zauberkugel – es war das erste wirksame, leicht zu verabreichende Medikament gegen Syphilis. Auf ihn gehen auch u.a. die Begriffe „Rezeptor“ (Andockstelle an/in einer Zelle), „Pharmakophoren“ (Teile von Substanzstrukturen, die die Wirkung vermitteln) und grundlegende Überlegungen zur Verteilung von Substanzen im Organismus zurück. Auch hinsichtlich der Wirksamkeitsprüfung von Substanzen an Tieren war Ehrlich ein Pionier – er führte die Testung an relevanten Krankheitsmodellen ein..

Man kennt Ehrlich aber nicht nur als Vater der Chemotherapie, sondern auch (als einen der Väter) der Immunologie. In diesem Gebiet hat er u.a. eine erste umfassende Theorie der spezifischen Immunabwehr formuliert, die- etwas abgeändert- die Basis des modernen Antikörperkonzeptes darstellt. Ehrlichs „Seitenkettentheorie“ besagt, dass an bestimmten Körperzellen kettenförmige Molekülstrukturen – Rezeptoren – sitzen, an welche Fremdstoffe oder Infektionserreger in spezifischer Weise (d.i. nach dem „Schlüssel-Schloss-Prinzip“) andocken. Derartige Seitenketten ins Blut abgegeben, neutralisieren dann die Erreger/Gifte. Für diese fundamentalen Arbeiten wurde Ehrlich im Jahre 1908 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet [1], gemeinsam mit Elias Metschnikow, der die Phagozytose entdeckt hatte.

Eine weitere Aufzählung der vielen bedeutenden und enorm einflussreichen Arbeiten Paul Ehrlichs würde den Rahmen dieser kurzen Vorstellung sprengen. Details dazu und zu seinem Lebenslauf finden sich am Ende des Artikels unter „Weiterführende Links“. Im Folgenden soll vielmehr Paul Ehrlich selbst zu Wort kommen und zwar mit einer Rede, die er 1906 anlässlich der Eröffnung des Speyer-Hauses hielt [2]. Mit der Gründung dieses chemotherapeutischen Forschungsinstituts i n Frankfurt [3]– ermöglicht durch eine großzügige Stiftung der Bankierswitwe Franziska Speyer – war ein Wunschtraum Ehrlichs wahr geworden; es war eine ihm gewidmete Forschungsstätte, deren erster Direktor er war und an der er u.a. mit der Entdeckung und Entwicklung des Salvarsan „seiner“ Chemotherapie zum Durchbruch verhalf.

Die Rede „Die Aufgaben der Chemotherapie“ [2] erscheint geringfügig für den Blog adaptiert (d.i. es wurden Untertitel und Abbildungen eingefügt) und durch eine Passage aus einer späteren Rede [4] ergänzt. Die einzelnen Themen, die Ehrlich anspricht – ob es sich nun um Prinzipien von Struktur-Wirkungsbeziehungen, um kausale anstelle symptomatischer Therapien, um geeignete Tierversuche oder auch um die erforderliche Zusammenarbeit von akademischer und industrieller Forschung zur Entwicklung neuer Pharmaka handelt - sind nach wie vor von brennender Aktualität.

Die Aufgaben der Chemotherapie [2]

"Es handelt sich heute nicht nur um die Eröffnung eines neuen wissenschaftlichen Instituts, sondern auch um die Schöpfung einer neuartigen Stätte wissenschaftlicher Forschung. Die neue Schöpfung stellt die Verwirklichung meiner schon in den frühen Jugendjahren gehegten Wünsche und Hoffnungen dar."

Abbildung 2. Georg-Speyer-Haus zur Einweihung am 3.September 1906 und Paul Ehrlich im Labor, in welchem er – nach Aussagen von Kollegen- alle 7 Tage der Woche verbrachte (Quelle: http://wellcomeimages.org/i)

Zur Verteilung von Substanzen

"Von Anfang an ist es mein Bestreben gewesen, Beziehungen zwischen der organisierten Materie und bekannten Stoffen der Chemie aufzufinden und auf diese Weise Einblick in den feinsten Bau der lebenden Ideen und Organe und deren Beeinflussung zu erhalten. Einmal kann man aus der Verteilung der von außen eingeführten Substanzen im lebenden Organismus gewisse Rückschlüsse ziehen auf die chemische Konstitution der einzelnen Organe. So werden z.B. durch Injektion von Methylenblau die peripheren Nervenendungen blau gefärbt und man muss daher annehmen, dass das Methylenblau gerade zu den Nervenendungen eine besondere Verwandtschaft hat. Man sagt, das Methylenblau ist neurotrop. Die Mehrzahl der Farbstoffe färbt eine größere Zahl von Geweben, sie sind „polytrop“. Dass das Studium der Verteilung aber von besonderer Wichtigkeit ist, liegt auf der Hand, da ja die Substanzen im Organismus an den Stellen ihre Wirkung entfalten können, an die sie gelangen an denen sie gespeichert werden." (Heute wird dies mit „Bioverfügbarkeit“ bezeichnet; Redaktion)

"Die Verteilungsgesetze zu kennen, ist daher die wichtigste Vorbedingung eines rationellen therapeutischen Handelns. Was nützt es, wenn wir Arzneimittel in Händen haben, denen zwar auf Grund ihrer chemischen Konstitution eine Fähigkeit der Heilwirkung zugeschrieben werden kann, die aber an das erkrankte Organ oder an den Feind. Der im lebenden Körper weilt, nicht herangelangen können und darum versagen! "

"Natürlich genügt die einfache Speicherung noch nicht zur Wirkung".

"Es muss noch ein zweites determinierendes Moment in der chemischen Substanz hinzukommen, welches die spezifische Wirkung vermittelt. Man muss also bei der Konstitution zwei verschiedene Faktoren unterscheiden:

  1. die Verteilung regulierenden distributiven Bestandteile und
  2. die die spezifische Wirkung veranlassende pharmakophore Gruppe. Erst die Resultante beider Faktoren erlaubt Schlüsse auf die Beziehungen zwischen Konstitution und Wirkung.

Den markantesten Ausdruck finden diese Beziehungen bei den von lebenden Organismen selbst produzierten toxischen Substanzen, welche die Immunitätslehre kennengelehrt hat. Es handelt sich hier um Gifte, an denen man ohne weiteres einen die Verteilung beherrschenden Komplex, die haptophore Gruppe, und die Giftigkeit bedingende toxophore Gruppe unterscheiden kann. Bei einer besonderen Klasse diese Gifte sind sogar haptophore und toxophore Gruppe an zwei trennbare Substanzen gebunden, durch deren Zusammentritt erst die Wirkung hervorgebracht wird."

"Eine wesentliche Aufgabe des neuen Instituts wird es nun sein, Substanzen und chemische Gruppierungen aufzufinden, welche eine besondere Verwandtschaft zu bestimmten Organen besitzen (organotrope Stoffe). Von besonderer Wichtigkeit wird es aber sein, solche gewissermaßen als Lastwagen fungierende Substanzen (heute sagt man „Carrier“ dazu; Redaktion) mit chemischen Gruppierungen von pharmakologischer oder toxikologischer Wirkung zu versehen, so dass sie gleichzeitig die ihnen anvertraute wirksame Last an die geeigneten Stellen befördern."

"Wenn auch der Nutzen dieser Art pharmakologischer Forschung evident ist und die schönen Erfolge, welche die Pharmakologie gezeitigt hat, von größter praktischer Bedeutung sind, so lässt sich doch nicht verkennen, dass die Mehrzahl der in den Arzneischatz übergegangenen Substanzen reine Symptomatika sind, die gewissen Krankheitssymptome günstig beeinflussen, aber nicht gegen die Krankheit selbst oder ihre Ursache gerichtet sind. Es wird sich jetzt aber darum handeln, wirkliche Heilstoffe, organotrope oder ätiotrope wirksame Substanzen zu gewinnen."

"Voraussetzungen dieser Untersuchungen ist die Möglichkeit, bestimmte Krankheiten an Tieren zu erzielen und daran die therapeutischen Versuche vorzunehmen, und in dieser Richtung hat die medizinische Wissenschaft bereits auf dem Gebiet der Infektionskrankheiten die schönsten Erfolge gehabt. "

Abbildung 3. Mitarbeiter von Paul Ehrlich mit Versuchstieren. (Quelle: Wellcome Images Keywords: Paul Ehrlich Gallery: http://wellcomeimages.org/indexplus/image/M0013269.html)

"Hier ist aber nun der lebende Organismus die Retorte, die ohne unser Zutun automatisch spezifische ätiotrope Heilstoffe, Antitoxine usw. darstellt, die noch dazu ausschließlich gegen die Krankheitsursache gerichtet, also monotrop sind. Ist und bleibt das Studium dieser Stoffe die Aufgabe des Instituts für experimentelle Therapie, so werden die Ziele des Speyerhauses dahin gehen, solche Heilsubstanzen in der Retorte des Chemikers entstehen zu lassen."

"Die Aufgabe einer derartigen „Chemotherapie“

erscheint schwierig, aber andererseits sind bei einer Reihe von Erkrankungen, bei denen die Immunisierung außerordentlich schwer und unvollkommen vor sich geht, gerade der Chemotherapie viel bessere Chancen des Erfolgs geboten. Verheißungsvolle Anfänge bestehen schon, wenn auch die Grundlagen rein empirisch sind (Behandlung der Syphilis durch Quecksilber, der Malaria durch Chinin, usw.). Ein weiterer Fortschritt kann aber nur durch systematische Heranziehung der zahlreichen Stoffe der Chemie erzielt werden. So ist es bereits gelungen einen Farbstoff (Trypanrot) aufzufinden, der es ermöglicht, Mäuse von der Infektion durch eine bestimmte Art von Trypanosomen, nicht durch alle Arten, zu heilen und sie von dem Tode zu erretten. Der Körper dieser Mäuse wird also durch den Farbstoff in Bezug auf die in ihm weilenden Parasiten vollständig sterilisiert. Laveran hat weiter gezeigt, dass man durch kombinierte Behandlung mit Trypanrot und Arsenik besonders günstige Heilerfolge erzielen kann, und es hat sich fernerhin ergeben, dass das Atoxyl das geeignetste Arsenpräparat darstellt. Der Erfolg ist nicht nur an kleinen Versuchstieren erzielt, sondern durch Lingard auch in Heilversuchen an großen infizierten Tieren, Pferden, an den die Trypanosomenkrankheit große Verwüstungen anrichtet, bestätigt."

"Dieses sehr ermutigende Beispiel kennzeichnet zugleich die Arbeitsrichtung des Speyer-Hauses. "

Nachsatz aus der 4 Jahre später gehaltenen Rede „Die Grundlagen der experimentellen Chemotherapie“ [4]:

"Wenn ich den Zweck eines chemotherapeutischen Institutes in kurzen Worten klarlegen soll, so besteht derselbe darin, durch systematische und ausgiebige Tierversuche für bestimmte Krankheiten "wirkliche" Heilmittel auffindig zu machen und nicht bloße Symptomatika, die ein oder das andere Symptom, wie Fieber, Neuralgie, Schlaflosigkeit, günstig beeinflussen. Ein solches Institut muss mindestens zwei Abteilungen besitzen, nämlich eine biologisch-therapeutische und eine chemisch-synthetische, die über den Aufbau neuer Arzneimittel zu wachen hat. Außerdem glaube ich aber nicht - und ich muss das besonders betonen -, daß ein derartiges Institut allein seinen Weg machen kann, wenn es ihm nicht gleich mir vergönnt ist, sich auf die erfolgreiche Beihilfe der chemischen Großindustrie mit ihren hervorragenden Köpfen und ihren großen Hilfsmitteln. zu stützen. "

[1] Nobelpreis 1908 http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich-b... und Nobelvortrag „Partial cell functions” (englisch) http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1908/ehrlich-l...

[2 Paul Ehrlich (1906): Die Aufgaben der Chemotherapie. Frankfurter Zeitung und Handelsblatt:Zweites Morgenblatt 51.

[3] Chemotherapeutisches Forschungsinstitut Georg-Speyer-Haus (heute: Institut für Tumorbiologie und experimentelle Therapie) http://www.georg-speyer-haus.de

[4] Die Grundlagen der experimentellen Chemotherapie (1910) Vortrag gehalten in der ersten allgemeinen Sitzung der Hauptversammlung zu Frankfurt. Zeitschrift fuer angewandte Chemie und Zentralblatt fuer technische Chemie 23: 2-8.

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