OrganEx regeneriert die Organfunktionen von Schweinen eine Stunde nach dem Tod - ein vielversprechender Ansatz für die Transplantationsmedizin
OrganEx regeneriert die Organfunktionen von Schweinen eine Stunde nach dem Tod - ein vielversprechender Ansatz für die TransplantationsmedizinFr, 04.08.2022 — Ricki Lewis
Die Transplantationsmedizin könnte einen riesigen Sprung nach vorn machen, wenn Spenderorgane länger Sauerstoff aufnehmen könnten und ihre Zersetzung verzögert würde. Genau das verspricht eine Technologie namens OrganEx, die ein Forscherteam von der Yale-University im Fachjournal Nature beschrieben hat [1]. Die Forscher haben bei Schweinen einen Herzstillstand erzeugt, eine Stunde später OrganEx angewandt und dann die Rückkehr der Körperfunktionen verfolgt. Die Genetikerin Ricki Lewis berichtet über diesen neuen Ansatz, der bestehende Technologien zur Verlängerung der Lebensfähigkeit von Organen bei weitem übertrifft.*
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Schweine, ein populäres Modell
Schweine sind seit langem ein beliebtes Tiermodell für menschliche Krankheiten, da sie ungefähr unsere Größe haben und ihre Herzen und Blutgefäße recht ähnlich sind. So sind sie auch in medizinische Science Fiction eingegangen.
In der Twilight-Zone-Episode Eye of the Beholder (Im Auge des Betrachters) hat sich Janet Tyler mehreren Eingriffen unterzogen, um den "erbärmlichen, verdrehten Fleischklumpen", der ihr Gesicht darstellt, durch etwas Akzeptableres zu ersetzen. Am Ende, als die Verbände nach einem weiteren fehlgeschlagenen Eingriff langsam abgerollt werden, sehen wir, dass sie von Natur aus wie wir aussieht, was in ihrer Welt, in der die meisten Menschen, einschließlich der Krankenschwester und des Arztes, Schweinegesichter haben, als hässlich gilt. Janet und andere wie sie werden abgesondert, um unter sich zu leben.
Arnold Ziffel, auch bekannt als Arnold das Schwein, diente als Kinderersatz in der Fernsehserie Green Acres, die von 1965 bis 1971 lief. In einer Folge von Seinfeld aus dem Jahr 1993 glaubt Kramer, der einen Freund in einem Krankenhaus besucht, einen Schweinemenschen über den Flur rennen zu sehen, das Ergebnis eines schiefgelaufenen Experiments in einem oberen Stockwerk.
Im wirklichen Leben schrieb 1997 ein 15 Wochen altes, 118 Pfund schweres Schwein namens Sweetie Pie Medizingeschichte. Ein 19-Jähriger, der an Leberversagen litt, benötigte dringend ein Transplantat. Er überlebte 6 Stunden lang in Erwartung eines Spenderorgans, wobei sein Blut außerhalb seines Körpers durch Sweetie Pie's körperlose Leber zirkulierte. Sweetie Pie war kein gewöhnliches Schwein, nicht einmal ein so wunderbares wie Arnold. Ihre Zellen waren mit menschlichen Proteinen durchsetzt, die ihre Leber vor dem Immunsystem des Patienten abschirmten. Die Schweinegesichter der Twilight Zone waren eine Metapher, Arnold ein Kinderersatz, Pigman ein Rätsel und Sweetie Pie ein vorübergehender Leberersatz. Aber die Schweine in der neuen Studie [1] versprechen, viel mehr zu sein.
Den Tod rückgängig machen
Nach dem Hirntod oder dem Herzstillstand setzt eine charakteristische chemische Choreografie ein. Nur wenige Minuten nach dem Versiegen der Sauerstoffzufuhr bilden sich Säuren während die Zellen anschwellen an und empfindliche Membranen und Organelle verletzen. Die ausgeprägten Vorgänge des Zelltods beginnen sich zu entwickeln.
Auf Ganzkörperebene alarmiert eine Flut von Hormonen und Zytokinen die Zellen und löst Entzündungsprozesse aus. Das Nerven- und das Immunsystem sowie die Blutgerinnung schalten auf Hochtouren, während sich die Organe abschalten. Aber selbst Organe, die sich im Todeskampf befinden, haben noch einige lebensfähige Zellen, die entnommen und in Laborgläsern kultiviert werden können. Isolierte, ganze Organe, darunter Herzen, Lebern, Nieren und Lungen, können am Leben erhalten werden, wenn eine geeignete "Suppe" durch ihre Gefäße geleitet (perfundiert) wird.
Solche Beobachtungen haben dazu geführt, dass das Yale-Team 2019 die BrainEx-Technologie entwickelte. Damit wurde das Gehirn von Schweinen am Leben erhalten, das Organ, das durch Sauerstoffmangel am stärksten geschädigt werden kann.
"OrganEX ist eine Fortsetzung von BrainEx, die vom isolierten Gehirn auf den ganzen Körper übertragen wird. Ähnlich wie die vorherige Studie hat diese Studie gezeigt, dass wir bestimmte Zellfunktionen nach dem Tod wiederherstellen können, und wir sehen eine ähnliche Erholung der Zellen in anderen Organsystemen. Die Zellen sterben nicht so schnell ab, wie wir angenommen haben, was uns die Möglichkeit eröffnet, einzugreifen", sagte Zvonimir Vrselja in einem Webinar, das das Fachjournal Nature kurz vor der Veröffentlichung der Studie veranstaltete. Die Forscher lösten Herzinfarkte aus, um die in den BrainEx-Experimenten verwendeten Schweine zu töten, gefolgt von bis zu sechs Stunden Sauerstoffentzug.
Sowohl BrainEx als auch OrganEx verwenden ein "kryoprotektives Perfusat", ein Kälteelixier, das mit synthetischem Hämoglobin für den Sauerstofftransport angereichert ist. Das Gebräu enthält auch Antibiotika, Entzündungshemmer, Unterdrücker des Zelltods und verschiedene Moleküle, um die Zellen zu schützen und in der Lage zu sein, dem Einfrieren stand zu halten und die Blutgerinnung zu hemmen.
Das OrganEx-Rezept wurde so modifiziert, dass es für einen ganzen Schweinekörper passt, die wichtigste Änderung bestand aber in der Computersteuerung einer Pumpe, die das Mittel durch das Kreislaufsystem eines ganzen großen Säugetiers schickt. Der Aufbau ähnelt einer Herz-Lungen-Maschine. Eine Abbildung im Nature-Artikel zeigt die Zeichnung eines Schweins, das an verschiedene Sensoren (zur Messung von Hämoglobin, Herzschlag, Blutfluss und -Druck), Pumpen, einen Tank mit Medikamenten, darunter Heparin zur Aufrechterhaltung des Blutflusses, einen Oxygenator und ein Dialysegerät zur Aufrechterhaltung der Elektrolyte angeschlossen ist.
Ein Bioethiker war an Bord, um sicherzustellen, dass die Schweine - 10 bis 12 Wochen alte Weibchen - nicht leiden. Sie erhielten Fentanyl-Pflaster, waren in tiefer Narkose und dann wurde ihr Herz mit 9-Volt-Batterien angehalten.
Besser als ECMO
Eine Stunde nach dem Tod wurden einige Schweine an OrganEx angeschlossen, andere an ECMO (extrakorporale Membranoxygenierung), eine bestehende Technik, bei der das sauerstoffhaltige Blut eines Tieres rezirkuliert und für vielleicht 20 Minuten lang aufrechterhalten werden kann. OrganEx ersetzt das Blut - und das neue Rezept funktioniert besser.
Nach sechs Stunden hatte ECMO noch nicht alle Organe der Schweine erreicht, und viele kleinere Blutgefäße waren kollabiert. Aber die OrganEx-Schweine hatten eine vollständige Reperfusion und einen stabilen Sauerstoffverbrauch sowie keine Elektrolytstörungen und saure Körperflüssigkeiten, die durch Sauerstoffmangel entstehen. Zur Überprüfung ihrer wiederhergestellten physiologischen Funktionen bestanden die Schweine verschiedene Tests (auf Glukose, Blutgerinnung, Nierenfunktion, EEG und EKG).
Als die Forscher Teile der wichtigsten Organe - Gehirn, Herz, Lunge, Leber, Niere und Bauchspeicheldrüse - genauer untersuchten, stellten sie fest, dass sie nach OrganEx weniger geschädigt waren und sich besser erholten als nach ECMO. Die Nieren unter OrganEx zeigten sogar Anzeichen von Zellteilung.
Die Analyse der Genexpression ging noch weiter in die Tiefe und untersuchte, welche Gene in einzelnen Zellen der Nieren, der Leber und des Herzens an- oder abgeschaltet wurden. Die Ergebnisse stimmten mit denen auf Gewebe- und Organebene überein und bestätigten den Ansatz. Die wichtigsten Unterschiede zwischen OrganEx und ECMO, die sich bei allen Tests herausstellten, waren Ausmaß der Entzündung und Zelltod.
Nenad Sestan fasste die Ergebnisse zusammen. "OrganEx hat die Funktion zahlreicher Organe wiederhergestellt, Stunden nachdem sie eigentlich tot sein sollten. Das Absterben von Zellen kann aufgehalten werden, und Zellen können sogar noch eine Stunde nach dem durch Kreislaufstillstand herbeigeführten Tod neu starten."
Die nachweisbare Überlegenheit von OrganEx könnte Tore für künftige Behandlungen öffnen, so David Andrijevic. "Unsere Ergebnisse unterstreichen eine bisher unbekannte Fähigkeit eines großen Säugetierkörpers, sich nach dem Lebensende wieder zu erholen. Die Ergebnisse haben das Potenzial, die Verfügbarkeit von Organen für Transplantationen zu erhöhen oder lokale Organischämie zu behandeln", welche Gerinnungsprobleme wie Schlaganfälle und Herzinfarkte verursacht.
Wie geht es mit OrganEx weiter? Erprobung in speziellen klinischen Situationen.
OrganEx könnte den Pool an Spenderorganen erweitern. Heute kann ein hirntoter Mensch, dessen Organe noch durchblutet sind, als Spender in Frage kommen, nicht aber jemand, der zwar hirntot ist, dessen Kreislauf aber nicht mehr funktioniert. Sauerstoffmangel setzt die Kaskade von Organschäden und Absterben in Gang.
Die wertvollen Kühlboxen mit Organaufklebern, welche die Operationssäle in Fernsehsendungen ausschmücken, können nur ein wenig Zeit gewinnen. OrganEx könnte diese Zeit erheblich verlängern. Aber das bringt mich zurück in das Reich der Twilight Zone.
Was ist, wenn OrganEx zu gut funktioniert?
Könnten die Gehirnneuronen eines hirntoten Organspenders mit Herzstillstand plötzlich anfangen, Aktionspotenziale abzufeuern und sich dann durch die Bildung neuer Synapsen verbinden? Stellen Sie sich ein Autounfallopfer vor, das auf einem Tisch liegt, an Maschinen angeschlossen ist und auf die Organentnahme wartet. Und plötzlich beginnt das Gehirn zu erwachen.
Dies geschieht in einem meiner Lieblingsromane, Kazuo Ishiguros Never Let Me Go von 2005, der 2010 auch verfilmt wurde.
In einem gruseligen Internat in England werden junge Schüler vorbereitet, ihre Organe an reiche Leute "zu spenden"und bis zum jungen Erwachsenenalter damit "fertig zu werden". Eine plappernde Lehrerin erklärt den Schülern, wie ihre Lebern, Nieren, Milzen und alle anderen Teile nach und nach entnommen werden, bis sie "fertig" sind.
Die neue Arbeit hat einen Bioethiker an Bord, der dafür sorgt, dass die Schweine schmerzlos sterben. Ich hoffe, dass er in der Nähe bleiben wird, um alle Möglichkeiten für die Folgen des gut gemeinten und vielversprechenden OrganEx zu prüfen. Weil in der Wissenschaft die Ergebnisse nicht immer so sind, wie wir sie erwarten.
[1] Andrijevic, D., Vrselja, Z., Lysyy, T. et al. Cellular recovery after prolonged warm ischaemia of the whole body. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-022-05016-1
* Der Artikel ist erstmals am 4.August 2022 in PLOS Blogs - DNA Science Blog unter dem Titel " OrganEx Revives Pigs an Hour After Death, Holding Promise for Transplants" https://dnascience.plos.org/2022/08/04/organex-revives-pigs-an-hour-after-death-holding-promise-for-transplants/ erschienen und steht unter einer cc-by Lizenz . Die Autorin hat sich freundlicherweise mit der Übersetzung ihrer Artikel durch ScienceBlog.at einverstanden erklärt, welche so genau wie möglich der englischen Fassung folgen. Das Foto mit den Schweinen wurde von der Redaktion eingefügt
Bill Hathaway, August 3, 2022: Yale-developed technology restores cell, organ function in pigs after death. https://news.yale.edu/2022/08/03/yale-developed-technology-restores-cell-organ-function-pigs-after-death