Gentherapie - ein Update

Do, 03.10.2019 — Ricki Lewis

Als 1990 erste klinische Versuche zur Gentherapie stattfanden, hoffte man sogenannte monogenetische - d.i. durch ein schadhaftes Gen ausgelöste - Krankheiten durch das Einschleusen funktionsfähiger Gene in Kürze heilen zu können. Tragische Zwischenfälle, insbesondere der Tod des jungen Jesse Gelsinger vor 20 Jahren brachten jedoch schwere Rückschläge für das Gebiet. Erst nach und nach bekamen die Forscher die Risiken in den Griff, die mit den als Genfähren verwendeten Viren verbunden sind. Seit Kurzem gibt es nun einige zugelassene - allerdings horrend teure - Therapeutika; dazu ist eine Vielzahl klinischer Versuche zur Behandlung verschiedenster, durch Gendefekte ausgelöster Krankheiten im Laufen. Die Genetikerin Ricki Lewis hat sich über die Jahre intensiv mit den Fortschritten der Gentherapie befasst; sie gibt hier einen Überblick über den gegenwärtigen Status der Gentherapie.*

Der 17. September markiert den Tag, an dem vor 20 Jahren der 19-jährige Jesse Gelsinger im Verlauf einer Gentherapie-Studie verstarb. Diese Tragödie bedeutete einen Stopp für das noch in den Kinderschuhen steckende Gebiet und die Aussichten verschlechterten sich weiter, als bald darauf - in einer aus der Kontrolle geratenden Gentherapie - Buben mit einer angeborenen Immunschwäche Leukämie entwickelten. Die Fahrt, die das Gebiet seit der ersten klinischen Studie im Jahr 1990 langsam aufgenommen hatte, verlief im Sande.

Ein langsames Comeback…

…mit Luxturna,

In der Folge haben Forscher die Viren, welche als Genfähren funktionsfähige Kopien von Genen einschleusen, umgebaut und nach und nach wurden klinische Studien wieder aufgenommen. Es sollte jedoch bis Ende 2017 dauern, bis die erste Zulassung für eine Gentherapie durch die U. S. Food and Drug Administration (FDA) erteilt wurde: für Luxturna gegen Blindheit, die durch Mutation eines Gens namens RPE65 verursacht wird. Abbildung 1.

Abbildung 1. Die erste Gentherapie (gegen Blindheit) wurde Ende 2017 von der FDA zugelassen, die ersten klinischen Versuche fanden 1990 statt (NHGRI)

Mein 2012 erschienenes Buch "The Forever Fix: Gene Therapy and the Boy Who Saved It" [1], erzählt die Geschichte der Gentherapie als Hintergrund der Luxturna-Story. Als der darin beschriebene Bub Corey Haas 2008 behandelt wurde, war er 8 Jahre alt. Er hat seitdem erstaunliche Fortschritte gemacht.

Sieben Jahre später berichtete Amy Reif, dass ihre Tochter, die im Juli 2018 im Alter von 7 Jahren behandelt worden war, nun in einem schwach beleuchteten Raum sehen kann, wo sie zuvor überhaupt nichts sehen konnte. „Sie kann viel länger im Freien bleiben und abends in der Dämmerung spielen als vor der Luxturna Therapie. Sie kann den Regenbogen, Sterne und Glühwürmchen sehen. Sie kommt insgesamt einfach besser zurecht, zeigt mehr Selbstvertrauen und Selbstbewusstsein.“

…mit Zolgensma

Die zweite, erst kürzlich zugelassene Gentherapie mit Zolgensma, ist für die Behandlung der spinalen Muskelatrophie (SMA) vorgesehen, d.i. eine Erkrankung im Kleinkindalter, die typischerweise tödlich verläuft. Die FDA genehmigte Zolgensma für den US-Markt im Mai 2019, nachdem Novartis den Hersteller - das Biotech-Unternehmen AveXis, das wiederum auf den Forschungsergebnissen des Nationwide Children’s Hospital aufbaute - übernommen hatte. Es ist dies ein üblicher Pfad im Entwicklungsprozess von Arzneimitteln, der von Akademie über kleine Biotech-Firmen zu Big Pharma führt.

Die Zulassung der Gentherapie für SMA erfolgte drei Jahre nach der Zulassung eines anderen Biotech-Ansatzes, der Antisense-Oligonukleotide einsetzt, die eine normalerweise stummgeschaltete Kopie des mutierten Gens wieder anschalten. (Siehe [2])

Die Opfer, die Jesse Gelsinger und andere Teilnehmer in gentherapeutischen Studien erbrachten, haben die jüngsten Fortschritte ermöglicht. Wie einst der mythologische Vogel Phönix hat sich die Gentherapie nun aus der Asche erhoben und ist daran ihre Flügel auszubreiten. Abbildung 2. Die klassische Gentherapie fügt mittels viraler Vektoren funktionsfähige Gene hinzu. Die Gen-Editierung (über die hier nicht berichtet wird) korrigiert zielgerichtet eine Mutation.

Die Vektoren haben sich weiterentwickelt, man ging von dem Adenovirus ab, das mit Jesses Tod in Zusammenhang stand und rüstete die Retroviren um, die das Leukämieverursachende Onkogen angeschaltet hatten. Dutzende von Unternehmen und die meisten klinischen Studien verwenden heute die viel sichereren Adeno-Assoziierten Viren (AAVs), die in diesem Beitrag von DNA Science beschrieben werden [3].

Abbildung 2. Wie einst der mythologische Vogel Phönix hat sich die Gentherapie nun aus der Asche erhoben und ist daran ihre Flügel auszubreiten.

Gentherapie: Klinische Studien

Weil ich wissen wollte, gegen welche Krankheiten gentherapeutische Untersuchungen laufen, habe ich die Seite der klinischen Studien - clinicaltrials.gov [4]- durchgesehen (Abbildung 3); allerdings habe ich die Daten nicht mit einem modischen Algorithmus analysiert, sonder nur eine Liste erstellt. (Diese Website ist zwar eine großartige Informationsquelle, allerdings kann hier aber jeder irgendetwas registrieren. Und wie E-Mails, die seit langem nicht mehr kuratiert wurden, enthält clinicaltrials.gov viele Studien, die vor Jahren abgeschlossen wurden. Man muss also darauf achten, was noch relevant ist.)

Das Durchsuchen von clinicaltrials.gov nach „Gentherapie“ unter „Krankheiten oder Lebensbedingungen“ (Conditions or Diseases) führte zu 564 Einträgen, unter „anderen Begriffen“ jedoch zu 4.080 Treffern. Das ist ungefähr doppelt so viel wie die Liste enthielt, als ich das letzte Mal, vor ungefähr einem Jahr nachgesehen habe; allerdings sind nun viele Krebsstudien darunter. Wenn ich an Gentherapie denke, so habe ich die monogenetischen (durch ein defektes Gen verursachten), selten vorkommenden Erkrankungen im Auge.

Abbildung 3. Die Homepage der Datenbank ClinicalTrials.gov

Trends, Tipps und Therapien

1. Alte Ziele der Gentherapie

Die Liste der klinischen Studien enthält weiterhin die „üblichen Verdächtigen“, das heißt Krankheiten, welche die Gentherapie bereits seit Jahren in Angriff nimmt. Dass Immunschwächen hier überrepräsentiert sind, ist darauf zurückzuführen, dass diese einem „ex vivo“ -Ansatz zugänglich sind: Die Zellen eines Patienten werden außerhalb des Körpers modifiziert und anschließend re-infundiert. Hier sind einige Beispiele:

Adenosin-Deaminase-Mangel (ADA-Mangel ), ein Immundefekt, mit dem das Forschungsgebiet 1990 seinen Anfang nahm.
Schwerer kombinierter Immundefekt X1 (SCID X1)
X-chromosomale chronische Granulomatose (XCG); 5 Kinder erhielten im Dezember 2018 in Deutschland eine Gentherapie
Alpha-Antitrypsin-Mangel (AAT), löst eine Form des erblichen Emphysems aus
Hämophilie A in den USA und in Großbritannien und Hämophilie B

2. Einige neuere Ansätze

(eingereicht im Jahr 2019), die im Gentherapie-Verzeichnis erscheinen sollen, sind:

Die infantile neuronale Ceroid-Lipofuszinose (CLN1), eine Form der Batten-Krankheit. Die Bewilligung für den Start einer klinischen Studie fiel im Mai. Diese Studie ist dem Einsatz der Familie von Taylor King, die vor einem Jahr, im Alter von 20 Jahren verstarb und von Steve Gray (Southwestern University, Texas), dem Guru für Adeno-Assoziierten Viren (AAVs), zu verdanken und sie wird von Abeona Therapeutics gesponsert. In "Run to the Light" erzählt Taylors Schwester,Laura King Edwards, ihre Geschichte.
Morbus Fabry, eine Krankheit, bei der sich in kleinsten Blutgefäßen ein Glykolipid (Fettzucker) ansammelt und in Folge Herz- und Nierenversagen und andere Symptome auslöst. Eine intravenöse Einzeldosis AAV liefert das Gen, das für das fehlende Enzym (Alpha-Galactosidase A) kodiert. Sangamo Therapeutics (Richmond, Cf) sponsert die Studie.
Alzheimer-Patienten, die zwei Kopien einer Mutation im ApoE4-Gen tragen. Die Teilnehmer an der Studien weisen Amyloidplaques auf und leichte kognitive Beeinträchtigung bis hin zur vollständigen Demenz . Die Behandlung erfolgt am Weill Medical College (Cornell University, NY) mit dem Gen, das für ApoE2 codiert und direkt in das Gehirn appliziert wird.
Die Danon-Krankheit schwächt das Herz und die Skelettmuskulatur. Die Behandlung besteht aus einer einzelnen intravenösen Infusion des Gens, LAMP2b, mit einem AAV-Vektor (von Rocket Pharmaceuticals) als Genfähre. Die Danon-Krankheit befindet sich auf dem X-Chromosom und betrifft daher auch Männer.

3. Forscher lernen

Klinische Studien helfen nicht nur Patienten, auch die Forschung lernt daraus. Eine in der Liste aufscheinende Gentherapie gegen Choroiderämie, eine Form der Blindheit, zitiert einen Artikel, in dem Janet Davis (Bascom Palmer Eye Institute, University Miami) beschreibt, wie man die viralen Genfähren vorsichtig unter die Retina platziert und dabei deren Dosis kontrolliert ohne, dass benachbarte Strukturen beschädigt werden. Es ist dies eine wertvolle Information, die bei verschiedenen Arten von Netzhauterkrankungen anwendbar ist.

4. Protokolle aus präklinischer Forschung

Die präklinische Forschung arbeitet weiterhin die Protokolle aus, die in klinische Studien einfließen. James Wilson, der für den Tod von Jesse Gelsinger verantwortlich gemacht wurde, entdeckte im Jahr 2018 dass hoch dosiertes AAV Affen schädigen und töten kann [3]. Er äußerte die Besorgnis, dass die Gentherapie von Muskelerkrankungen systemisch erfolgt und gefährlich hohe Dosen von AAVs erfordern könnte, da ja ein so großer Anteil des Körpers zu behandeln ist. (Wilsons Unternehmen Passage Bio (in Philadelphia) entwickelt Therapien für monogenetische Erkrankungen des Zentralnervensystems.)

5. Die Kosten Stellen weiterhin ein Problem DAR.

Eine in Europa zugelassene Gentherapie (Glybera im Jahr 2012; es war dies die weltweit erste zugelassene Gentherapie; Anm. Redn), für die ein Preis von über 1 Million US-Dollar angestzt war, wurde aufgrund einer minimalen Zahl an Patienten wieder vom Markt genommen [5].

Für die Augentherapie mit Luxturna, die pro Patient 850.000 US-Dollar kostet, war zum 30. Juni 2019 eine Versicherung für alle 137 behandelten Patienten abgeschlossen worden. Der Hersteller Spark Therapeutics übernahm die Kosten für Zuzahlungen und Reisekosten.

Die SMA-Gentherapie Zolgensma mit Kosten von 2,1 Millionen US-Dollar pro Patient ruft nun Widerstand hervor. Die Kehrseite ist der Vergleich der Kosten einer „einmaligen“ Behandlung mit den Alternativen: lebenslange Tests und Therapien, Behinderung, chronische Krankheit oder sogar früher Tod. Man muss in die Bechnungen ja die ansonsten anfalllenden Kosten einbeziehen. Im Falle der Hämophilie B kosten konventionelle Behandlungen etwa 270.000 USD pro Jahr und können - wenn Komplikationen auftreten - auch 1 Million USD übersteigen. Eine einmalige oder sogar eine einmal pro Jahrzehnt durchgeführte Gentherapie würde auf lange Sicht Einsparungen bringen.

6. Welche Gentherapien werden demnächst auf den Markt kommen?

Dazu einige Anwärter:

Die Eltern von Hannah Sames und Eliza O’Neill, die 2016 wegen einer Riesenaxon-Neuropathie und eines Sanfilippo-Syndroms Typ A behandelt wurden, können noch nicht viel sagen, wenn sie Fortschritte ihrer Kinder beobachten. Es wird Jahre dauern, um festzustellen, ob und inwieweit die Gentherapie den Verlauf dieser neurologischen Erkrankungen verlangsamt.
Buben mit myotubulärer Myopathie (MTM), die ansonsten bewegungslos und auf ein Beatmungsgerät angewiesen sind, können sich nach der Gentherapie selbstständig bewegen und atmen. Die Zeit wird zeigen, ob die Effekte anhalten. Audentes Therapeutics (San Francisco, Cf) hat die Gentherapie entwickelt (ich habe sie in einem Essay beschrieben [6]). Ebenso wie die erste zugelassene Gentherapie, Luxturna, nahm die Geschichte der MTM-Gentherapie mit einer natürlichen Mutation bei Hunden ihren Ausgang.
Kindern, die eine Gentherapie für metachromatische Leukodystrophie erhielten, geht es in einer an sich bejammernswerten Situation gut. Die klinischen Studien in Europa haben die noch nicht betroffene jüngeren Geschwister von Kindern behandelt, die an der Krankheit gestorben waren oder bald sterben würden. Die älteren Kinder haben es möglich gemacht, die Diagnose für die jüngeren in einem Alter zu erstellen, in dem die Behandlung helfen sollte. (Ich habe ihre Geschichte erzählt [7].)
Die Gentherapie hilft „Schmetterlingskindern“, die an einer rezessiven Epidermolysis bullosa (RDEB) leiden; die Fragilität der Haut solcher Patienten wird durch Mutation in einem Kollagen-Gen verursacht. Die geringste Berührung ruft schmerzhafte Blasen und schälende Haut hervor, und die täglichen Verbandwechsel sind qualvoll. Mit der von Abeona Therapeutics entwickelten Gentherapie heilten in einer klinischen Studie Wunden von Patienten im Alter von über 18 Jahren.

Ich bin begeistert, dass die Gentherapie nun voranschreitet. Über betroffene Familien und deren Geschichten schreibe ich seit Jahren - sicherlich habe ich viele ausgelassen. Bitte, Sollten Sie weitere Erfolgsgeschichten in der Gentherapie kennen, so bitte, kontaktieren Sie mich.

[1] Ricki Lewis (2012): The Forever Fix: Gene Therapy and the Boy Who Saved It. (St Martin's Press), https://www.amazon.com/dp/1250015774/ref=rdr_ext_tmb

[2] Ricki Lewis (2017):Two New Ways to Treat A Deadly Disease: Spinal Muscular Atrophy. https://blogs.plos.org/dnascience/2017/11/02/two-new-ways-to-treat-a-deadly-disease-spinal-muscular-atrophy/

[3] Ricki Lewis (2018): A Hiccup in Gene Therapy Progress? https://blogs.plos.org/dnascience/2018/03/29/a-hiccup-in-gene-therapy-progress/

[4] ClinicalTrials.gov: a database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world. https://clinicaltrials.gov/

[5] Ricki Lewis (2017): Pulling the Plug on the First Gene Therapy Drug . https://blogs.plos.org/dnascience/2017/04/27/pulling-the-plug-on-the-first-gene-therapy-drug/

[6] Ricki Lewis (2019): How this promising gene therapy for a rare neuromuscular disease was fueled by passionate parents and a dog. https://geneticliteracyproject.org/2019/05/07/how-this-promising-gene-therapy-for-a-rare-neuromuscular-disease-was-fueled-by-passionate-parents-and-a-dog/

[7] Ricki Lewis (2018): Celebrating The Moms of Gene Therapy . https://blogs.plos.org/dnascience/2018/05/10/celebrating-the-moms-of-gene-therapy/

*Der Artikel ist erstmals am 26. September 2019 in PLOS Blogs - DNA Science Blog unter dem Titel "Gene Therapy Update: Remembering Jesse Gelsinger " erschienen (https://blogs.plos.org/dnascience/2019/09/26/gene-therapy-update-remembering-jesse-gelsinger/) und steht unter einer cc-by Lizenz . Die Autorin hat sich freundlicherweise mit der Übersetzung ihrer Artikel durch ScienceBlog.at einverstanden erklärt, welche so genau wie möglich der englischen Fassung folgen.

Weiterführende Links

Artikel im ScienceBlog

Eva Maria Murauer, 02.03.2017: Gentherapie - Hoffnung bei Schmetterlingskrankheit.

Francis.S.Collins, 02.02.2017: Finden und Ersetzen: Genchirurgie mittels CRISPR/Cas9 erscheint ein aussichtsreicher Weg zur Gentherapie.

Redaktion Thu, 03.10.2019 - 15:14