Der Mythos des Jungbrunnens: Die Reparatur des Gehirns mit Stammzellen

Fr, 14.07.2011 - 04:20 — Hans Lassmann

Für lange Zeit galten das Gehirn und Rückenmark (gemeinsam bezeichnet als das zentrale Nervensystem) als Organe des menschlichen Körpers, die zu keiner Regeneration fähig sind. Diese pessimistische Sicht der Dinge hat sich jedoch zunehmend geändert.

Einschlägige Forschungsarbeiten lieferten eindrückliche Beweise für eine erhebliche Plastizität des zentralen Nervensystems. Die Funktion geschädigter Anteile kann durch andere Regionen des Gehirns zumindest zum Teil übernommen werden, und dies ist mit einem Umbau der Hirnstruktur und der Ausbildung neuer Verbindungen in den Nervenzellnetzwerken verbunden.

Neue Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung zeigen, dass darüber hinaus das zentrale Nervensystem über eine Population von Stammzellen verfügt, aus denen sich neue Nerven- und Stützzellen entwickeln, die auch in neue, funktionell relevante Schaltkreise eingebaut werden können. In der Praxis ist jedoch das Ausmaß dieser Fähigkeit zur Reparatur und Regeneration begrenzt, und funktionelle Ausfälle nach einer Zerstörung von Hirngewebe können sich nur zum Teil zurückbilden.

Trotzdem haben diese neuen Forschungsergebnisse große Hoffnungen geweckt, durch therapeutische Verfahren die Regeneration im Nervensystem zu fördern und damit Dauerschäden neurologischer Erkrankungen zu mindern. Dies gilt nicht nur für Schäden nach direkter Verletzung oder nach Schlaganfällen, sondern auch für degenerative Erkrankungen des Nervensystems, wie zum Beispiel die Parkinson’sche oder die Alzheimer’sche Erkrankung. Ein in diesem Zusammenhang gegenwärtig besonders intensiv diskutiertes Gebiet ist die Förderung der Reparatur von Krankheitsherden im Nervensystem durch die Transplantation von Stammzellen oder neuronalen Vorläuferzellen.

Die Ergebnisse dieser Bemühungen sind aus wissenschaftlicher Sicht durchaus beeindruckend. Werden solche Zellen in experimentellen Krankheitsmodellen transplantiert, können dauerhafte klinische Ausfälle vermindert und eine zumindest teilweise Reparatur der Schäden nachgewiesen werden. Illustrative Beispiele dafür sind der Ersatz von dopaminergen¹ Nervenzellen durch Transplantation von neuronalen Vorläuferzellen in Modellen der Parkinson’schen Erkrankung, oder die durch Stammzellen induzierte Neubildung von Myelinscheiden² in Modellen der Multiplen Sklerose.

Stammzellen können auf verschiedenen Wegen zur Reparatur beitragen. Sie überleben im Nervensystem nach Transplantation. Sie können sich in Nervenzellen und Stützzellen differenzieren und damit zerstörte Zellen ersetzen. Dies ist jedoch nur in relativ geringem Ausmaß der Fall. In den meisten Fällen überleben sie im Transplantat als undifferenzierte Zellen, die Faktoren produzieren, welche die endogene Regeneration im Gehirn fördern.

Darüber hinaus produzieren Stammzellen Faktoren, die die Entzündung und Abwehrreaktionen im Gewebe unterdrücken und damit das Fortschreiten der Zerstörung des Gewebes vermindern. Eine zusätzliche, erstaunliche Eigenschaft von Stammzellen ist, dass sie selbst nach Injektion in das Blutgefäßsystem ihren Weg in die geschädigten Körperteile (einschließlich derer des Gehirns und Rückenmarkes) finden und damit nicht direkt in das geschädigte Organ injiziert werden müssen.

Trotz diesen viel versprechenden Ergebnissen ist man heute noch weit davon entfernt, größere, vollkommen zerstörte Anteile des Nervensystems wiederherzustellen, die auch in sinnvolle funktionelle Einheiten integriert werden. Und es ist fraglich, ob dies jemals gelingen kann.

Gegenwärtige Ergebnisse lassen vielmehr hoffen, die Regeneration in partiell geschädigten Anteilen des Gehirns und Rückenmarkes zu fördern und damit eine funktionelle Verbesserung zu erzielen. Es gibt unterschiedliche Arten von Stammzellen, die für eine solche Therapie zur Verfügung stehen. Diese umfassen pluripotente³, embryonale Stammzellen, Stammzellen aus dem Blut der Nabelschnur von Neugeborenen, adulte Stammzellen aus verschiedenen Organen – einschließlich des Nervensystems – und adulte Vorläuferzellen, die zum Beispiel bereits in Richtung neuronaler Zellen vorprogrammiert sind.

Pluripotente embryonale Stammzellen sind aus vielen Gründen am besten für therapeutische Zwecke geeignet, sie sind jedoch mit einem erheblichen ethischen Problem verbunden.

Ist es ethisch akzeptabel, menschliche Embryonen als Ersatzteillager für Patienten zu verwenden?

Aus diesem Grund konzentrieren sich viele Bemühungen darauf, Stammzellen von den betroffenen Patienten selbst zu gewinnen. Beispiele sind mesenchymale Stammzellen⁴ aus dem Knochenmark oder aus anderen Organen. Auch ist es in den letzten Jahren gelungen, ausdifferenzierte Zellen, zum Beispiel aus der Haut, durch genetische Manipulation in Stammzellen zurück zu verwandeln.

Diese faszinierenden Ergebnisse aus der Grundlagenforschung haben große Hoffnungen geweckt. Dementsprechend groß ist der Druck von Patienten und ihren Organisationen, endlich klinische Studien zu starten, die eine Anwendung dieser Erkenntnisse zum Wohl der betroffenen Patienten umsetzen.

Es gibt allerdings wesentliche Argumente, die diesem Ziel entgegenstehen. Als erstes muss man sich der Frage stellen, unter welchen Bedingungen überhaupt eine Reparatur oder die Förderung der Regeneration des geschädigten Nervengewebes sinnvoll ist. Im Unterschied zu niedrigeren Lebewesen hat die Evolution in Säugetieren Mechanismen entwickelt, die die Regeneration im zentralen Nervensystem aktiv unterdrücken. Offensichtlich ist in einem extrem komplexen Gehirn und Rückenmark eine fehlgeleitete Regeneration schädlicher als keine Regeneration.

Ein einfaches Beispiel dazu: Nach Verletzung des Rückenmarks ist es sicher wünschenswert, die fehlende Funktion einer Querschnittslähmung durch eine Regeneration der Nervenbahnen zum Teil wiederherzustellen. Führt dies jedoch durch Fehlregeneration in Regionen des Rückenmarkes, die für die Verarbeitung von Schmerzreizen verantwortlich sind, zu chronischen Schmerzzuständen des Patienten, ist dies wahrscheinlich belastender als der ursprüngliche Zustand. Man kann sich vorstellen, dass die Frage der Fehlregeneration im Gehirn, dessen Verschaltung viel komplexer ist als die im Rückenmark, zu noch viel größeren Problemen führen kann.

Ein zweites Beispiel ist die Transplantation dopaminerger Nervenzellen oder deren Vorläuferzellen in Patienten mit Parkinson’scher Erkrankung. Bei dieser Erkrankung gehen jene Nervenzellen zugrunde, die den Überträgerstoff Dopamin produzieren, und dies führt zu schweren Störungen des Bewegungsablaufes bei den betroffenen Patienten. Ziel der Transplantation ist, diese verlorenen dopaminergen Nervenzellen durch Stammzellen oder Vorläuferzellen zu ersetzen und damit wieder ausreichend Dopamin als Neurotransmitter zur Verfügung zu stellen. Klinische Studien an betroffenen Patienten haben gezeigt, dass dies im Prinzip möglich ist und die neurologischen Störungen gebessert werden können.

Man kann jedoch ein ähnliches Ergebnis erzielen, wenn man die Patienten mit L-DOPA, einem Vorläufer des Dopamins, behandelt. Das riskante Prozedere einer Zelltransplantation ist demnach nur gerechtfertigt, wenn sich zeigen lässt, dass der Zellersatz durch Transplantation zu besseren Ergebnissen führt als die pharmakologische Therapie. Dies ist bislang nicht überzeugend gelungen. Darüber hinaus hat sich rezent gezeigt, dass auch in den transplantierten Zellen ähnliche Veränderungen auftreten, die bei den Patienten zum Untergang ihrer eigenen dopaminergen Nervenzellen führen. Das heißt, dass die transplantierten Zellen nicht vor den krankheitsspezifischen Mechanismen der Neurodegeneration geschützt sind.

Sehr ähnliche Probleme muss man auch berücksichtigen, wenn man Stammzelltransplantation als Therapie für Patienten mit Multipler Sklerose vorschlägt. Hier zeigte sich in experimentellen Modellen, dass der direkte Ersatz des geschädigten Gewebes durch Stammzellen nur für einen geringen Anteil des therapeutischen Erfolges verantwortlich ist, und dass die Förderung der endogenen Regeneration und die Unterdrückung der Entzündungsreaktion durch Stammzellen besonders wichtig sind. Diese Effekte können jedoch auch die gegenwärtig in den Patienten bereits etablierten immunsuppressiven und immunmodulierenden Therapien erzielen. Ob dies durch die Transplantation von Stammzellen besser und mit weniger Nebenwirkungen erreicht werden kann, ist gegenwärtig unklar.

Das zweite Problem in der klinischen Anwendung der Stammzelltransplantation betrifft Aspekte der Sicherheit und des Risikos. Im Unterschied zu einer Therapie mit Medikamenten sind transplantierte Zellen schwer zu kontrollieren. Sind sie einmal transplantiert und überleben sie im Gewebe ist es nahezu unmöglich, sie wieder zu eliminieren, wenn sie unerwünschte oder gefährliche Eigenschaften entwickeln. Es gibt eine Reihe von Indizien, dass dies ein erhebliches Problem bereiten kann: ein wesentlicher Wirkmechanismus der transplantierten Stammzellen ist, dass sie „neurotrophe“ Faktoren produzieren, die die körpereigene Regeneration im Nervensystem fördern.

Diese Neurotrophine sind im normalen Nervensystem sehr eng reguliert. Stammzellen produzieren diese Faktoren in den meisten Fällen jedoch dauerhaft und ohne Regulation. Dies kann für die Periode der Reparation von Vorteil sein, es ist jedoch keineswegs klar, ob dadurch nicht auch langfristig Schäden induziert werden, wenn die Produktion nicht rechtzeitig gestoppt werden kann. Ein ähnliches Problem gilt für die entzündungshemmende oder immunsuppressive Wirkung von Stammzellen. Auch hier muss gewährleistet sein, dass diese Wirkung blockiert werden kann, wenn die Abwehr zur Bekämpfung von Infektionen nötig ist.

Ein bedeutendes Sicherheitsrisiko betrifft die Frage einer möglichen onkologischen Transformation der Zellen. Bisherige Daten zeigen, dass bestimmte Stammzellen, wenn sie in das Nervensystem transplantiert werden, als undifferenzierte Zellen im Gewebe persistieren, die sich langsam vermehren. Wenn das nicht gestoppt wird, ist langfristig im Gehirn oder Rückenmark ein Problem zu erwarten, da selbst langsam wachsende „gutartige“ Tumore im Nervensystem deletär₅ sind.

Darüber hinaus besteht die Gefahr, dass solche Zellen durch die kontinuierliche Zellteilung Mutationen entwickeln, die auch zur malignen Transformation führen können. Dieses Risiko wird darüber hinaus potenziert, wenn Stammzellen durch genetische Manipulation induziert wurden.

Ohne Zweifel eröffnet die moderne Stammzellforschung faszinierende Perspektiven, die vollkommen neue Erkenntnisse über die Entwicklung des Nervensystems und sein Potential zur Reparatur und Regeneration geliefert haben.

Darüber hinaus lassen die bereits gewonnenen Erkenntnisse hoffen, dass damit neue Wege der Therapie neurologischer Erkrankungen eröffnet werden. Die Frage jedoch, ob und wann mit der klinischen Anwendung für Patienten begonnen werden soll, wird sehr kontrovers diskutiert. Aus meiner Sicht wird eindringlich vor einer vorschnellen und unkritischen Übertragung (Translation) dieser Forschungsergebnisse in die klinische Anwendung gewarnt. Eine solche sollte erst erwogen werden, wenn die hier genannten Fragen der Anwendung und langfristigen Sicherheit geklärt sind. Bis das soweit ist, ist noch ein langer Weg experimenteller Forschung zu gehen.

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[1] auf Dopamin reagierend

[2] fettreiche Schicht um das Neuron, den faserartigen Fortsatz von Nervenzellen (de.wikipedia.org/wiki/Myelinscheide)

[3] Stammzellen mit der Fähigkeit, sich zu Zellen der drei Keimblätter (Ektoderm, Entoderm, Mesoderm) und der Keimbahn eines Organismus zu entwickeln (de.wikipedia.org/wiki/Pluripotenz)

[4] Vorläuferzellen des Bindegewebes (de.wikipedia.org/wiki/Mesenchymale_Stammzelle)

[5] schädlich, verderblich

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Literatur

Allen LE et al 2010; Curr Opin Neurol 23: 426-432

Martino G, Pluchino S 2006, Nat Rev Neurosci 7:395-406

Pera MF 2011; Nature 471: 46-47

Reekmans K et al 2011; Stem Cell Rev Epub ahead of print

Sahni V, Kessler JA 2010, Nat Rev Neurol 6:363-372