Trotz unzureichender Wirksamkeitsdaten für ältere/kranke Bevölkerungsgruppen: AstraZeneca-Impfstoff für alle EU-Bürger ab 18 Jahren freigegeben

Mo 01.02.2021.... Inge Schuster

Am 29. Jänner 2021 hat die European Medicines Agency (EMA) die bedingte Zulassung des COVID-19 Impfstoffs von AstraZeneca/University Oxford empfohlen [1], die noch am selben Tag von der Europäischen Kommission (EC) erteilt wurde [2]. In der Praxis viel leichter anwendbar als die bereits zugelassenen mRNA-Impfstoffe und wesentlich billiger , ist der Impfstoff auch für entlegenere Regionen tauglich und für ärmere Gesundheitssysteme leistbar. Das Problem dabei: die eingereichten klinischen Studien weisen insgesamt nur einen geringen Anteil an Risiko-Probanden - also ältere und/oder vorerkrankte Personen auf, dennoch wurde der Impfstoff für alle Altersstufen ab 18 Jahren zugelassen. Diese, auf unzureichender Datenlage basierende Entscheidung spielt zweifellos Impfkritikern in die Hände.

Vor wenigen Tagen ist im ScienceBlog ein Artikel erschienen, der wesentliche Daten zu den klinischen Studien mit den drei COVID-19 Impfstoffen von Pfizer/BionTech, Moderna/NIAID und AstraZeneca/University Oxford zusammenfasst [3]. Der heutige Bericht beschäftigt sich im Wesentlichen mit der aktuellen Zulassung des AstraZeneca Impfstoffes (CHAdOx1 oder AZD1222) für alle EU-Bürger ab 18 Jahren trotz unzureichender Datenlage zur Wirksamkeit bei älteren und oder kranken Bevölkerungsgruppen (Details in [4] samt Appendix).

Was bedeutet bedingte Zulassung?

Bedingte Zulassungen sind in den EU-Rechtsvorschriften speziell für Notfälle im Bereich der öffentlichen Gesundheit vorgesehen. Ein Arzneimittel kann dann zugelassen werden, auch wenn noch nicht alle für eine normale Zulassung erforderlichen Daten vorliegen. Aus den vorhandenen Daten muss jedoch hervorgehen, dass der Nutzen der sofortigen Verfügbarkeit des Arzneimittels die Risiken im Zusammenhang mit der unvollständigen Datenlage deutlich überwiegt und es den EU-Standards entspricht. Nach der Erteilung einer bedingten Zulassung muss ein Unternehmen dann innerhalb bestimmter Fristen weitere Daten vorlegen, zum Beispiel aus laufenden oder neuen Studien, um zu belegen, dass der Nutzen die Risiken nach wie vor überwiegt [2].

Das Prinzip des Vektor-Impfstoffs

Wie bereits früher beschrieben handelt es sich dabei um einen sogenannten Vektor-Impfstoff, der auf der Immunantwort gegen das an der Oberfläche des SARS-CoV-2 Virus lokalisierte Spike-Protein beruht, mit dem das Virus an die Wirtszellen andockt und in diese eindringt [3]. Als Vektor dient ein im Menschen nicht vermehrungsfähiges (und für diesen damit ungefährliches) Adenovirus des Schimpansen, in dessen Genom das Gen für das Spike-Protein (in einer nicht-spaltbaren, stabilisierten Form) eingeschleust ist. Wenn bei der Impfung der Vektor in die Wirtszellen eindringt, gelangt das Spike-Gen in den Zellkern und wird dort in seine mRNA übersetzt (transkribiert). Daraus wird dann im Zellsaft das Spike-Protein synthetisiert, welches das Immunsystem als fremd erkennt; es produziert spezifische Antikörper dagegen und aktiviert weiße Blutzellen (T-Zellen), die im Fall einer späteren Infektion mit SARS-CoV-2 das Virus attackieren und eliminieren. Auch im Fall der beiden bereits zugelassenen Impfstoffe von Pfizer/BionTech und Moderna/NIAID richtet sich die Immunantwort gegen das Spike-Protein, hier wird allerdings die für das Spike-Protein kodierende mRNA geschützt in Lipidpartikeln direkt eingesetzt.

Kein repräsentativer Querschnitt der Bevölkerung in klinischen Studien mit der AstraZeneca Vakzine

Bereits vom Beginn der Corona-Pandemie an war es offensichtlich, dass ältere Personen und/oder solche mit schwereren Grunderkrankungen (wie Herz-Kreislauferkrankungen, Diabetes, Asthma, etc...) ein erhöhtes Risiko haben an COVID-19 schwer zu erkranken. Während solche Risikogruppen in den klinischen Studien der mRNA-Impfstoffproduzenten Pfizer/BionTech und Moderna/NIAID voll berücksichtigt wurden (6000 und mehr Probanden wurden in der Altersklasse 65 - 74 Jahre und immerhin noch 1300 -1500 über 75-Jährige rekrutiert und bis über 46 % aller Probanden verzeichneten zum Teil schwere Begleiterkrankungen), war die Gruppe solcher Probanden in den AstraZeneca Studien klein [3]: In den von der EMA-Entscheidung berücksichtigen Studien in UK (COV002) und Brasilien (COV003) gab es gerade einmal 1074 Personen (jeweils zur Hälfte Vakzine- oder Placebo-Gruppe) im Alter von 56 - 69 Jahren und rund 440, die 70 Jahre und älter waren [3]. Für eine statistisch signifikante Evaluierung der Wirksamkeit in diesen Altersgruppen, waren diese Zahlen zweifellos zu klein. (In einer UK-Studie an ausschließlich 18 - 55-Jährigen mit insgesamt rund 2 700 Probanden war in der Placebo-Gruppe eine COVID-19-Inzidenz von 1,6 % nachgewiesen worden. Eine ähnliche Inzidenz in der Placebo-Gruppe der 56 - 69-Jährigen würde 8 - 9 Fällen ergeben und 3,5 in der Placebo Gruppe der 70+-Jährigen). Wie oben erwähnt wurden Personen mit schwereren Begleiterkrankungen nicht in die Studien aufgenommen (Ausschlusskriterien waren beispielsweise auch COPD, Asthma, Autoimmunerkrankungen, die chronische Einnahme von Blutverdünnern, Tumorbehandlungen).

Darüber hinaus gab es in diesen klinischen Studien eine Reihe an Ungereimtheiten wie versehentlich falsche Dosierungen, unterschiedliche Intervalle zwischen den einzelnen Dosen und eine Analyse, welche die Ergebnisse aus eigentlich nicht kompatiblen Studien einfach poolte [3].

Mit einer Wirksamkeit von rund 60 % übersteigt der AstraZeneca-Impfstoff den von der WHO geforderten Mindestwert von 50 %, liegt aber weit unter der Wirksamkeit der mRNA-Impfstoffe von Pfizer und Moderna (um 94 % und das auch für die alte Bevölkerung) [3].

Die Entscheidung der EMA

Wie oben erwähnt hat die EMA den Einsatz des AstraZeneca-Impfstoffs ohne Altersobergrenze für alle Bürger ab 18 empfohlen. Allerdings hat sie darauf hingewiesen, dass es noch nicht genügend Daten gibt, um über die Wirksamkeit bei älteren Menschen (laut EMA "über 55 Jahre alte Personen") zu urteilen. Und fährt fort: "Allerdings erwartet man einen Schutz, da man in dieser Altersgruppe eine Immunantwort beobachtet und auf Erfahrungen mit anderen Impfstoffen fußt. Da es verlässliche Daten zur Sicherheit in dieser Population gibt, waren die wissenschaftlichen Experten der EMA der Ansicht, dass der Impfstoff bei älteren Erwachsenen angewendet werden kann. Mehr Daten werden aus laufenden Studien erwartet, an denen ein höherer Anteil älterer Teilnehmer teilnimmt."

Die zitierte "beobachtete Immunantwort" leitet sich aus einer kleineren Phase 2/3 Studie her, in der Ramasamy et al. (University Oxford) Probanden unterschiedlichen Alters (18 bis über 70 Jahre) und ohne schwerere Erkrankungen auf die Entstehung neutralisierender Antikörper und aktivierter T-Zellantwort gegen das Spike-Protein untersuchten und solche auch in allen Altersgruppen fanden [5]. Dass mit zunehmendem Alter eine Schwächung des Immunsystems eintritt - die sogenannte Immunoseneszenz -, ist ein Faktum. Ob und in welchem Ausmaß die Präsenz neutralisierender Antikörper mit der Wirksamkeit gegen COVID-19 bei alten, gebrechlichen und oft auch an mehreren Krankheiten leidenden Menschen korreliert, muss erst klinisch bewiesen werden.

Die von Ramasamy et al., zitierten Erfahrungen mit anderen Vektor-Vakzinen gegen respiratorische RSV-Viren [5] beziehen sich jedenfalls auf kleine Studien an Impfstoffkandidaten, in denen ebenfalls nur auf Immunogenität - d.i, Antikörperbildung und T-Zellantwort - getestet wurde.

Es sollte vielleicht auch erwähnt werden, dass Vektor-Vakzinen eine Immunantwort nicht nur gegen das eingeschleuste Target, sondern auch gegen Komponenten (Proteine) des Vektors selbst erzeugen. Ob sich diese nun positiv oder negativ auf die Immunantwort gegen das Spike-Protein auswirken, ist fraglich. (Zu den Ausschlusskriterien an den Phase-3-Studien der AstraZeneca-Vakzine gehören jedenfalls andere Impfungen 30 Tage, resp. 7 Tage im Falle von Influenza oder Meningokokken, vor jeder Dosis des COVID-19 Impfstoffs. Appendix zu [4], p. 135).

Die Ansicht der EMA-Experten: "Da es verlässliche Daten zur Sicherheit in dieser Population gibt, waren die wissenschaftlichen Experten der EMA der Ansicht, dass der Impfstoff bei älteren Erwachsenen angewendet werden kann." klingt merkwürdig, eher nach einer Umschreibung von: "wenn's nichts hilft wird's auch nicht schaden.

Fazit

Gerade für die prioritär vor COVID-19 zu schützenden Gruppen, der alten, gebrechlichen und/oder an schwereren Krankheiten leidenden Menschen fehlen ausreichende Wirksamkeitsdaten. Ein schwächeres Immunsystem in diesen Populationen könnte die bei Jüngeren (18 - 55 -Jährigen) bestimmte Wirksamkeit der AstraZeneca-Vakzine von 60 % auch unter das von der WHO geforderte Limit von 50 % bringen. Bis aus laufenden, weiteren Studien signifikante Ergebnisse zur Wirksamkeit an den vulnerablen Gruppen vorliegen, sollte man die Anwendung der Vakzine nur in der Altersgruppe 18 - 55 Jahren erwägen.

Die Zulassung für alle Altersstufen ab 18 Jahren konterkariert wohl auch das Vertrauen in ein wissenschaftlich-basiertes Vorgehen der EMA und bietet gleichzeitig den Impfgegnern Munition: zu schnell entwickelt, ohne ausreichende Daten zugelassen.

 [1] EMA recommends COVID-19 Vaccine AstraZeneca for authorisation in the EU (29.01.2021) https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-covid-19-vaccine-astrazeneca-authorisation-eu

[2] Europäische Kommission erteilt dritte Zulassung für sicheren und wirksamen Impfstoff gegen COVID-19. Pressemitteilung. https://ec.europa.eu/commission/presscorner/detail/de/ip_21_306

[3] Inge Schuster, 22.01.2021: COVID-9-Impfstoffe - ein Update

[4] M.Voysey et al., Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet. 2021 Jan 9; 397(10269): 99–111. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32661-1

[5] M.N. Ramasamy et al., Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial. Lancet 2020; 396: 1979–93