Drug Repurposing - Hoffnung auf ein rasch verfügbares Arzneimittel zur Behandlung der Coronavirus-Infektion

Fr, 27.03.2020 — Inge Schuster

Die Coronavirus-Pandemie breitet sich mit rasanter Geschwindigkeit aus, kaum ein Land, das davon noch nicht betroffen ist. Über eine halbe Million Infizierte wurden weltweit nachgewiesen, rund 23 000 Menschen sind bereits an der Krankheit gestorben. Nach wie vor gibt es keine vorbeugende Impfung gegen das Virus, kein wirksames Medikament zur Behandlung der Erkrankten. In dieser bedrohlichen Situation starten nun mehr und mehr klinische Prüfungen, viele mit dem Ziel eines Drug Repurposing, d.i. aus dem Fundus bereits vorhandener Arzneistoffe ein gegen das Coronavirus wirkendes Mittel zu finden, das dann möglichst rasch angewandt werden kann.

In wenigen Wochen hat sich unser gewohntes Leben grundlegend verändert. Erstmals wurde die WHO Ende Dezember 2019 über den Ausbruch einer "durch einen unbekannten Erreger hervorgerufenen Lungenentzündung" in der chinesischen 11 Millionen Stadt Wuhan informiert und als Ursache bereits am 10. Jänner ein neuartiges Coronavirus - SARS-CoV-2 - identifiziert. Reisende aus dem betroffenen Gebiet haben das Virus in andere Regionen verschleppt und das Virus breitet sich seitdem mit rasanter Geschwindigkeit über den ganzen Erdball aus. Bereits über einer halbe Million Menschen wurden positiv auf das Virus getestet (die Dunkelziffer dürfte ein Mehrfaches sein), davon sind rund 120 000 wieder genesen; schwere Verläufe haben zu mehr als 23 000 Todesfällen geführt [1]. Die Behandlung der schweren Fälle erstreckt sich dabei auf bloße Linderung der Symptome - es gibt zur Zeit ja weder eine vorbeugende Impfung noch ein spezifisch gegen das Virus wirkendes Arzneimittel.

Um die Ausbreitung des Virus durch Übertragung von Mensch zu Mensch zu verlangsamen/einzudämmen, hat die WHO "Soziale Distanzierung" anempfohlen, Regierungen setzen Ausgangsbeschränkungen/-Sperren um - inzwischen sind bereits mehr als 3 Milliarden Menschen davon betroffen. Noch zu Faschingsende gab es ein überschäumend fröhliches gesellschaftliches Miteinander, nun sind wir zu Einsiedlern in unseren Behausungen geworden, voll von Sorgen, wie und wann nach der Pandemie das Leben weitergehen wird.

Wirksame Mittel gegen COVID-19 dringendst benötigt

Klar ist, es werden dringendst wirksame Mittel zur Prävention der Infektion und Behandlung der durch das Coronavirus SARS-CoV-2 ausgelösten Erkrankung - COVID-19 - benötigt und demzufolge gibt es einen rasanten Anstieg klinischer Studien, die Behandlungsmöglichkeiten evaluieren. Das weltweit größte Register von sowohl aus öffentlicher Hand als auch von privaten Sponsoren finanzierten klinischen Studien - die von der US National Library of Medicine (NIH) betriebene Datenbank ClinicalTrials.gov - verzeichnet unter dem Stichwort "COVID-19 " derzeit 178 klinische Studien - um 20 mehr als am Vortag und um 25 mehr als 2 Tage zuvor -, die rund um den Erdball stattfinden (werden), die meisten davon in China. Eine Reihe dieser Studien läuft bereits, viele rekrutieren gerade Probanden/Patienten, wobei von einigen wenigen Probanden bis zu mehreren Tausend Probanden ausgegangen wird. [2]

Zahlreiche Studien befassen sich mit klinischen Charakteristika der Infektion, die unser Verstehen des Verlaufs und der Risiken bereits bestehender Erkrankungen und Behandlungen verbessern sollen. Evaluiert werden rasch aussagekräftige, für die breiteste Anwendung geeignete Diagnostika und Schutzvorrichtungen, die vor allem auch den Risikogruppen der im Gesundheitsbereich Beschäftigten dienen können.

Impfstoffe sind - mit Ausnahme von zwei bereits in klinischer Prüfung befindlichen Produkten (die Vaccine mRNA-1273 von NIH/Moderna und eine Vaccine von CanSino Biologics) - alle noch in der präklinischen Phase und daher noch nicht in der Datenbank ClinicalTrials.gov enthalten. In die Richtung der Prävention gehen auch Studien, die aus dem Blut von genesenen COVID-19 Patienten isolierte Antikörper evaluieren.

Der Großteil der Studien beschäftigt sich jedoch mit der Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von potentiellen Therapeutika, wobei drei Wege verfolgt werden:

Die Blockierung der Virusvermehrung im Patienten. Hier wird eine Palette von bereits gegen andere Krankheiten zugelassenen Arzneimitteln geprüft (siehe unten); einige Studien evaluieren auch Rezepturen aus der Trditionellen Chinesischen Medizin (TCM). Auf Basis des eben aufgeklärten Virusgenoms sind auch innovative, durchaus aussichtsreiche Ansätze dabei. Allerdings muss für derartige Entwicklungen eine bis zu 13 Jahre dauernde Entwicklungszeit veranschlagt werden - für eine Anwendung in der jetzigen Pandemie käme dies viel zu spät.Eine vom österreichischen Forscher Josef Penninger initierte chinesische Studie, die am Targetprotein des Virus - Angiotensin Converting Enzyme 2 (ACE-2) - , über welches es in die Wirtszelle eindringt, ansetzt, ist zurückgezogen worden.
Die Regulierung/Dämpfung eines überschießendenden Immunsystems, das einen sogenannten Cytokin-Sturm auslösen kann, der das infizierte Gewebe der Lunge weiter schädigt und schließlich zu multiplem Organversagen und letalen Ausgang führen kann.Hier werden bereits zugelassene Immunsuppressiva u.a. Corticosteroide und diverse Biologica - beispielsweise der in der CAR-T-cell Therapie erfolgreich eingesetzte IL-6-Antikörper Tocilizumab oder das Cytokin Interferon beta - geprüft.
Die Regeneration geschädigten Lungengewebes durch mesenchymale Stammzellen

Drug Repurposing, wenn es möglichst rasch gehen soll

Viele Arzneimittel sind kleine, flexible Moleküle, die nicht nur mit der ursprünglich bestimmten Zielstruktur (ihrem Target) - zumeist einem Protein - wechselwirken, sondern auch mit anderen biologischen Strukturen interagieren können. Solche "Nebenwirkungen" haben bereits in zahlreichen Fällen zur Identifizierung neuer Anwendungsmöglichkeiten geführt. Werden derartige Substanzen für neue Indikationen wiederverwendet, so sind wesentliche Daten zur Sicherheit im menschlichen Organismus bereits vorhanden und eine Zulassung kann bei minimaler Entwicklungszeit und Entwicklungskosten realisiert werden [siehe 3].

Aus dem reichen Fundus bereits zugelassener Arzneimittel lassen sich (hoffentlich) schnell gegen Sars-CoV-2 wirksame Substanzen identifizieren.((Coloured etching by H. Heath, 1825. Iconographic Collections Keywords: Henry Heath.)

Drug Repurposing wird nun auch im Fall von Coronavirus-Infektionen versucht. Bei einigen der potentiellen Kandidaten handelt es sich um schon sehr lange bekannte Wirkstoffe, welche - da nicht mehr unter Patentschutz stehend - billig sind und für eine breite Anwendung schnell verfügbar gemacht werden können.

Thalidomid…

Beispielsweise laufen mehrere klinische Untersuchungen zu Thalidomid, einem in den 1980er Jahren auch für Schwangere häufig verschriebenen Schlafmittel, da sich als schweres Morphogen herausstellte und an vielen missgestalteten Babies die Schuld trug. Das Mittel stellte sich später als hochaktiv u.a. gegen Fibrosen, Gefäßneubildung und Entzündung heraus und wird nun erfolgreich in einigen Krebserkrankungen und auch in Lepra eingesetzt. Thalidomid wirkt zwar nicht direkt gegen das Virus, man geht aber davon aus, dass es die schweren Folgeschäden der durch das Virus verursachten Lungenentzündung mildern könnte.

…Antimalaria-Mittel Chloroquin und Hydroxychloroquin…

Es sind dies kleine synthetische Moleküle, die bereits vor Jahrzehnten gegen Malaria eingeführt wurden aber auch gegen einige Autoimmunerkrankungen wirksam sind. Ihre Anwendung geht mit zum Teil schweren Nebenwirkungen einher und die Malaria-Erreger haben gegen diese Substanzen bereits Resistenzen entwickelt. Während der 2002/3-Epidemie mit SARS-CoV, das dem neuen SARS-CoV-2 nahe verwandt ist und ebenso schwere Lungendefekte hervorruft, fand man heraus, dass Chloroquin die Produktion neuer Viren in Humanzellen unterdrückt. Neue Untersuchungen mit dem SARS-CoV-2 Virus kommen zu dem gleichen Schluss: in Labortests sind die beiden Malariawirkstoffe bereits in niedrigen, klinisch erzielbaren Dosierungen gegen das Virus hochwirksam. Ausgehend von einem positiven Ergebnis an chinesischen COVID-19-Patienten, wurde nun auch eine kleine Zahl französischer Patienten mit Chloroquin behandelt; im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen erfolgte eine rasche Reduktion der Virenkonzentration im Nasen-Rachenraum.

Zweifellos ist der antivirale Angriffspunkt ein anderer als im Fall der Malariaerreger, wo Chloroquin in den Abbau der für den Erreger essentiellen Nährstoffquelle Hämoglobin eingreift. Im Fall der Coronaviren dürfte die Wirkung des Chloroquin auf einer Erhöhung des pH-Wertes in den Endosomen beruhen, wodurch die Ausschleusung des Virus aus der Wirtszelle verhindert wird.[4]

…antivirale Wirkstoffe…

Lopinavir in Kombination mit Ritonavir wurde im Jahr 2000 gegen HIV-Infektionen zugelassen. Es blockiert nicht nur die Protease des HIV-Virus sondern auch die Protease von Coronaviren. In der SARS-Epidemie am Beginn des 21. Jahrhunderts wurde das Kombinationspräparat vereinzelt eingesetzt und brachte positive Ergebnisse. Zahlreiche Studien evaluieren nun die Wirksamkeit gegen das neue Coronavirus. Eine rezente Untersuchung an 199 schwerstkranken COVID-19 Patienten lieferte allerdings ein enttäuschendes Ergebnis: das Mittel senkte weder die Morbidität noch Mortalität der Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe unter Standardtherapie.

Favipiravir, ein Analogon der Base Guanin, ist ein falscher "Buchstabe", der bei Einbau in die neu entstehende Nukleinsäure des Virus die weitere Replikation des viralen Genoms unterbindet. Favipiravir wirkt gegen ein sehr breites Spektrum unterschiedlicher Viren, sollte ursprünglich in Japan als Influenza-Medikament vermarktet werden, wurde aber auf Grund teratogener (fruchtschädigender) Eigenschaften schließlich nur für Virusinfektionen zugelassen, für die kein anderes Arzneimittel existiert. Das Mittel erregte Aufsehen als 2014 während der Ebola-Epidemie eine damit behandelte Krankenschwester gesundete.

In einer vor wenigen Tagen präsentierten chinesischen Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Favipiravir hat das Mittel nun hohe Wirksamkeit bei gleichzeitig relativ geringen Nebenwirkungen gezeigt: insgeamt wurden 80 COVID-19 Patienten mit Favipiravir oder Lopinavir/Ritonavir in der Kontrollgruppe behandelt. Bereits nach 2 Tagen war das Fieber bei rund drei Viertel der Favipiravir Patienten zurückgegangen (bei rund ein Viertel der Kontrolle), das Virus wurde fast drei Mal so schnell eradikiert als in der Kontrollgruppe und das Thorax-Röntgen zeigte entscheidende Verbesserungen.

Favipiravir wurde von der chinesischen Regierung in die Liste der "wichtigen Materialien für die Epidemie-Bekämpfung" aufgenommen; es wird von dem chinesischen Unternehmen Zhejiang Hisun Pharmaceutical produziert und exportiert.

Remdesivir, ein Analogon des Nukleosids Adenosin, wurde vom Pharmakonzern Gilead ursprünglich gegen Ebola entwickelt, befindet sich aber noch in der letzten klinischen Phase des Entwicklungsprozesses. Wie bei Favipiravir hemmt der falsche Baustein die virale Polymerase und damit die Replikation des viralen Genoms; ebenso wirkt die Substanz gegen ein breites Spektrum unterschiedlicher Viren, u.a Ebola, das Marburg Virus und Coronaviren. Während der Ebola-Epidemie hat Gilead die Substanz an infizierten Primaten getestet und konnte in allen Fällen die Replikation des Virus unterdrücken; die Tiere blieben am Leben. In klinischen Studien an Ebola-Patienten erwies sich Remdesivir allerdings wenig wirksam.

Nach ersten positiven Testungen in den USA und in China wird Remdesivir nun in mehreren großangelegten internationalen Studien auf Sicherheit und Wirksamkeit gegen SARS-CoV-2 geprüft: an 400 Patienten mit schwerer COVID-19 Erkrankung und an 600 Patienten mit moderater Erkrankung. Die Ergebnisse dieser Studien werden im April erwartet. Auch bei positivem Ausgang wird es dann noch einige Zeit bis zur Zulassung der Substanz und der Verfügbarkeit für eine breite Anwendung dauern.

Die SOLIDARITY Studie der WHO

In dem Bewusstsein, dass ein Impfstoff gegen SARS-CoV-2 in diesem Jahr wohl kaum mehr zur Verfügung stehen wird, hat der Direktor der WHO, Tedros Adhanom Ghebreyesus, in der vergangenen Woche eine multinationale Megastudie "SOLIDARITY" ins Leben gerufen, um möglichst rasch ein wirksames, breit verfügbares Arzneimittel bereitstellen zu können. An Tausenden Patienten sollen vier Therapien mit insgesamt 6 Wirkstoffen - alles repurposed drugs - getestet werden . Es sind dies :

Remdesivir
die Malariamittel Chloroquin und Hydroxychloroquin
die Kombination von Lopinavir/Ritonavir
Lopinavir/Ritonavir plus Interferon beta

Wie bereits oben erwähnt hat eine klinische Studie mit Lopinavir/Ritonavir an schwerkranken Patienten ein enttäuschendes Ergebnis erbracht, möglicherweise reichte die antivirale Wirkung nicht aus um das überschiessende Immunsystem einzubremsen. Es sollen daher nun Studien mit der Wirkstoff-Kombination plus dem Immunsuppressivum Interferon beta durchgeführt werden.

Zahlreiche Länder haben bereits ihre Teilnahme an dieser Studie zugesagt.

Fazit

Niemals zuvor hat eine Seuche in so kurzer Zeit den ganzen Erdball erfasst und das gewohnte gesellschaftliche Miteinander zum Erliegen gebracht. In vielen Ländern steht ein vernachlässigtes und nun völlig überfordertes Gesundheitssystem nun hilflos vor der rasant wachsenden Zahl Schwerkranker und kann - da es gegen das Virus ja noch keine wirkenden Mittel gibt - bestenfalls bei einem Teil der Patienten die Symptome lindern.

Niemals zuvor haben aber auch Forscher so rasch derart umfassende Projekte und weltweite Kooperationen auf die Beine gestellt, um in kürzestmöglicher Zeit - vorerst aus dem Fundus von bereits für andere Indikationen zugelassenen Arzneimitteln - Wirkstoffe gegen das Virus zu identifizieren und für die breite Öffentlichkeit verfügbar zu machen.

Wir müssen erkennen, wie fragil unsere Gesellschaften gegenüber neuen Erregen sind, die jederzeit zu verheerenden Pandemien führen können. Wir sehen aber auch, dass nur intensive Gundlagen- und Angewandte Forschung hier Hilfe bringen können!

[1] Coronavirus COVID-19 Global Cases by the Center for Systems Science and Engineering (CSSE) at Johns Hopkins University (JHU), abgerufen am 26.03.2020 , 20:00 https://www.arcgis.com/apps/opsdashboard/index.html#/bda7594740fd40299423467b48e9ecf6

[2] ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=covid-19&term=&cntry=&state=&city=&dist= (abgerufen 26.3.2020; 18:00)

[3] Inge Schuster, 27.03.2020: Neue Anwendungen für existierende Wirkstoffe: Künstliche Intelligenz entdeckt potentielle Breitbandantibiotika. http://scienceblog.at/k%C3%BCnstliche-intelligenz-entdeckt-potentielle-breitbandantibiotika

[4] Manli Wang et al., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Research (2020) 30:269–271; https://doi.org/10.1038/s41422-020-0282-0

Artikel im ScienceBlog

Francis S Collins, 05.03.2020: Strukturbiologie weist den Weg zu einem Coronavirus-Impfstoff. http://scienceblog.at/strukturbiologie-weist-weg-zu-coronavirus-impfstoff

Redaktion, 18.03.2020:Experimenteller Impfstoff gegen SARS-CoV-2 bereits in klinischer Phase 1-Testung. http://scienceblog.at/impfstoff-gegen-sars-cov-2-in-klinischer-phase-1

inge Fri, 27.03.2020 - 01:20