Impfen oder Nichtimpfen, das ist hier die Frage

Do, 18.10.2018 - 12:07 — Peter Palese

Peter PaleseIcon MedizinImpfen oder Nichtimpfen - das ist zweifellos keine Frage. Hatten viele Infektionskrankheiten früher zahllose Opfer gefordert. so treten sie heute - dank hocheffizienter Impfungen - praktisch nur selten oder überhaupt nicht mehr auf. Influenza bleibt - auf Grund der raschen Veränderlichkeit zirkulierender Virenarten - eine ernste Bedrohung: Hundert Jahre nach der katastrophalen Epidemie mit Millionen von Toten, fehlen Vakzinen, die langandauernden Schutz vor zirkulierenden und neuen gefährlichen Stämmen von Influenza bieten. Wie eine derartige Universal-Impfung designt werden kann, zeigt der aus Österreich stammende, weltbekannte Virologe Peter Palese (Mount Sinai Medical School, New York) hier auf. Grundlagen zu derartigen, bereits in klinischer Testung befindlichen Vakzinen sind vor vier Jahren im Blog erschienen [1].*

Diphterie - Ein Albtraum aus der Kindheit

Ich muss etwa 3 oder 4 Jahre alt gewesen sein. Ich lag im Bett, habe auf eine weiße Zimmerdecke gestarrt und konnte nur mit Schwierigkeiten atmen. Damals lebte ich bei meiner Großmutter und ich erinnere mich noch heute an meine große Angst und die enorme Panik, dieses schreckliche Gefühl zu ersticken. Der Arzt war nahe daran eine Tracheotomie durchzuführen. Noch heute habe ich Albträume, die durch diese erste Erinnerung verursacht werden.

Was war der Grund, welche Krankheit hat diese fur mich erschreckende Erinnerung hervor gerufen?

Die Diagnose war Diphtherie!

Diphtherie wird durch ein Bakterium hervorgerufen, das die oberen Atemwege infiziert und zum Erstickungstod führen kann. Bei Kindern unter 5 Jahren und ohne medizinische Hilfsmittel kann die Diphtherie eine Sterblichkeitsrate von bis zu 50% (!!) haben. Nach dem 2. Weltkrieg gab es kein Anti-Diphterie Serum, obwohl diese Behandlung, passive Immunisierung, in Deutschland erfunden wurde. Emil von Behring bekam den ersten Nobelpreis in Medizin im Jahre 1901 fur die Entdeckung des Anti-Diphtherie Pferdeserums. Inaktivierte Diphtherie Bakterien wurden in Pferde injiziert und das Serum dieser behandelten Tiere wurde dann als Injektion zur Behandlung der Menschen verwendet. Der Aktiv-Impfstoff gegen Diphtherie, der in den dreissiger Jahren entwickelt wurde, war natürlich in einer Verlierer-Nation auch nicht verfügbar und Penicillin war zu dieser Zeit nur im angelsächsischen Raum erhältlich.

Nach der Erfahrung meiner Diphtherie Erkrankung ist für mich “Impfen oder Nichtimpfen" keine Frage und es gibt nur eine Antwort darauf.

Im Folgenden möchte ich kurz die unglaublichen Erfolge beschreiben, die Impfstoffe für die Menschheit gebracht haben, auch erwähnen, wo es noch viel zu tun gibt und dann auf meine eigene Forschung eingehen, die versucht, einen Universal Impfstoff gegen Influenza zu entwickeln.

Eine Erfolgsgeschichte der Impfstoffe

Impfungen gegen Pocken,.....

Vielleicht der größte Erfolg der Medizin (abgesehen von sauberem Wasser und sicherer Ernährung) ist die Einführung der Pocken Impfung. Obwohl es in China schon vor 1000 Jahren Ansätze für eine Pockenimpfung gab, beginnt die erfolgreiche Impfung mit Edward Jenner im Jahre 1796, als er ein Kind mit Kuhpocken impfte. Es dauerte dann noch immerhin fast 200 Jahre bis die Weltgesundheitsbehörde das Ende der Pockenerkrankung bekannt geben konnte.

Die Pocken waren etwas Furchtbares. Der junge Mozart hat als 11 Jähriger die Pocken bekommen und er soll als Pocken Narbiger nie eine Schönheit in seinem kurzen Leben gewesen sein. Im selben Jahr 1767 verlor Kaiser Joseph II seine zweite Ehefrau durch die Pocken. Auch seine erste Frau starb an Pocken.

Eine Stellenanzeige in der London Times von 1774 lautete, dass ein junger Mann als Diener gesucht werde, der Mitglied der Anglikanischen Kirche sein sollte und bereits die Pocken gehabt haben musste. Eine Pockenerkrankung war damals mit einem monatelange Arbeitsausfall verbunden, sofern der Patient überhaupt überlebte.

Die meisten medizinischen Historiker schätzen, dass allein im 20. Jahrhundert bis zu 300 Millionen Menschen an Pocken gestorben sind, die Mehrzahl zwischen den Jahren 1900 bis 1920. Diese Zahlen sind beeindruckend und stellen die Zahlen für die anderen Katastrophen des 20. Jahrhunderts – und da waren genügend – deutlich in den Schatten.

Aber selbst damals gab es schon viele Impfgegner. Karikaturen eines Zeitgenossen von Edward Jenner zeigen einen Arzt, der die Pockenimpfung durchführt, wobei seinen Patienten Kühe aus den verschiedenen Gliedmaßen wachsen. Abbildung 1.

Abbildung 1. Impfgegner um 1800. Man fürchtete Edward Jenners aus Kuhpocken hergestellte Vakzine könnte Menschen zu Rindern machen. Bild: James Gillray 1802 (Wikipedia, gemeinfrei).

…Masern,…

Es ist hier wichtig zu verstehen, dass Pocken und Masern viel tödlicher sind, wenn die Infektion erstmals nach dem Kindesalter erfolgt. Hatte man diese Viren während der Kindheit als Kinderkrankheit bekommen, war man dann immun für den Rest seines Lebens.

Für uns ist diese Erfahrung wichtig.

Wenn heute manche Eltern die Masernimpfung (und andere Impfungen) ablehnen, ist das meiner Meinung nach nicht nur nachlässig, sondern auch extrem gefährlich. Wenn z.B. ein ungeimpfter Mensch mit 30 Jahren auf den Seyschellen oder irgendwo in einem anderem Teil der Welt das erste Mal mit Masern in Berührung kommt, dann ist die Todesrate 10-100 mal höher als bei einem Zweijährigen.

…Polio…

Eine andere Erfolgsgeschichte ist die Poliomyelitis Impfung.

Unsere jüngere Bevölkerung weiß wahrscheinlich gar nicht, was das ist — eine eiserne Lunge (Abbildung 2, rechts unten). Diese Maschinen konnten manchmal Kindern helfen, wenn die Lähmung – hervorgerufen durch Polioviren – bereits die Brustmuskeln erreicht hatte und die Kinder nicht mehr aus eigener Kraft atmen konnten. Leider haben die meisten Kinder, die in diese Maschinen als letzte Lösung gebracht wurden, diese Maschinen nicht lebendig verlassen. Eiserne Lungen gibt es heute nicht mehr, dank der Impfung, die wir gegen die Polioviren haben. Wenn es Bill Gates gelänge, die Mohammedanischen Religionsfanatiker dazu zu überreden, ihre Kinder gegen Poliomyelitis impfen zu lassen und damit diese Krankheit auszurotten, wäre das wahrscheinlich das größte Vermächtnis dieses Mannes.

Abbildung 2 zeigt den Erfolg der Impfungen gegen Pocken, Polio und Masern in den US - stellvertretend für viele andere Impfungen. Interressant ist, dass Pockenfälle erst in den 40iger Jahren des letzten Jahrhunderts wirklich drastisch gesunken sind.

Ein historisches On-dit besagt, dass Bismarck die Preußische Armee gegen Pocken impfen ließ, und dass dies auch maßgeblich zum Sieg im Deutsch-Französischen Krieg geführt haben soll.

Abbildung 2. Nach Einführung der Impfungen gegen Pocken, Masern und Polio (Pocken im Jahr 1800, Masern und Polio durch Pfeile gekennzeichnet) sind in allen US Bundesstaaten die Erkrankungen dramatisch zurückgegangen.. Rechts unten: Polio-Kranke in Eisernen Lungen. (Daten: US Center for Diseases Control (CDC)).

…und andere Infektionskrankheiten

Ähnliche Erfolge bringt auch die Impfung gegen Mumps. Wenn dagegen z.B. ein junger ungeimpfter Mann mit 25 oder 30 Jahren das erste Mal mit Mumpsviren infiziert wird, ist die Gefahr relativ hoch, dass er steril wird.

Röteln bei einer Frau im ersten Trimester ihrer Schwangerschaft führt zu den schwersten nur vorstellbaren angeborenen Krankheiten des Babies. Dante’s Hölle ist ein Paradies dagegen.

Auch Keuchhusten gibt es heute praktisch nicht mehr.

Das Problem des Nichtimpfens…

Diphterie-Erkrankungen, mit denen ich meinen Artikel eingeleitet habe, treten seit längerer Zeit in den meisten Ländern nur mehr vereinzelt auf. Eine starke - bis zu fünfzigfache (Anm. Redn.) - Zunahme der Diphterie Fälle wurde allerdings in den neuen Staaten der alten Sowjetunion als Folge des Zusammenbruchs des Gesundheitswesens beobachtet. Dies sind erschreckende Zahlen.

Leider sind es nicht nur politische Umwälzungen, die zum Nichtimpfen führen, sondern auch “falsche Propheten”. Der englische Arzt Andrew Wakefield behauptete, dass Autismus durch Impfungen verursacht wird. Dies wurde mit ABSOLUTER Sicherheit widerlegt. Er wurde wegen Betrugs verurteilt und verlor seine medizinische Zulassung. Trotzdem hat diese unglückselige Episode zu einer Zunahme von Masern in den Vereinigten Staaten und in Europa geführt: Während im Jahr 2016 europaweit 4,643 Masernfälle verzeichnet wurden, waren es 2017 schon nahezu 24 000 Fälle und in den ersten sechs Monaten von 2018 bereits mehr als 41000 Fälle (Anm. Redn.; Quelle: WHO, https://bit.ly/2LGDhVC).

Regierungen dürfen sich daher nicht von falschen Propheten beeinflussen lassen! Die Stadt Wien ist hier vorbildlich und federführend, indem sie die wichtigsten Impfstoffe kostenfrei zur Verfuegung stellt!

…und der Bedarf an neuen Impfstoffen

Wir brauchen nicht weniger Impfstoffe, wir brauchen mehr und bessere Impfstoffe!

  • Wir haben immer noch keine Impfstoffe gegen: HIV, Hepatitis C, Malaria, Cytomegaloviren und
  • wir brauchen bessere Impfstoffe gegen Tuberkulose, Lungenentzündung (Pneumonie) –auch Impfstoffe gegen Krebsformen – aber auch gegen Influenza.

Influenza - mein Spezialgebiet

Die Pandemie von 1918 ist eine der best beschriebenen medizinischen Katastrophen, die in kurzer Zeit – von Ende 1918 bis kurz nach Beginn von 1919, weltweit für den Tod von 50 bis 100 Millionen Menschen verantwortlich war.

Wie auch im Fall von Pocken und Masern sind bei Erstinfektion mit verschiedenen Krankheitserregern Kinder weniger anfällig als Erwachsene. Bekommt eine immunologisch naive Person das erste Mal Masern, Mumps, oder Influenza im "höherem" Alter (d.i. von sechs Jahren aufwärts), dann kann es häufig zu einem tödlichem Ergebnis führen.

Das Influenzavirus von 1918

Zurück zum Jahr 1918. Damals hat die englische Firma Wellcome auch gleich einen Impfstoff produziert, der aus Bacillus influenzae bestand. Leider hatte dieses Bakterium, trotz des schönen Namens nichts mit Influenza zu tun und war daher vollkommen unwirksam.

Der wirkliche Erreger der 1918/19 Pandemie (weltweite Epidemie) war das Influenza Virus. Abbildung 3.

Es ist uns gelungen an der Mount Sinai Medical School in New York das ausgestorbene Virus von 1918 im Laboratorium zu rekonstruieren (Zusammenarbeit der Gruppen von Christoph Basler, Garcia Sastre's und meiner Gruppe am Mount Sinai mit Terry Tumpey am Center for Disease Control). Die Technologie, die ich in meinem Labor entwickelt habe, erlaubt es uns nicht nur ein ausgestorbenes Virus im Labor zu studieren, sondern hilft auch bessere Impfstoffe zu entwickeln.

Abbildung 3. Das H1N1-Influenzavirus im Elektronenmikroskop in mehr als 100 000 facher Vergrößerung (links). Das Glykoprotein Hemagglutinin (H1) bewirkt Andocken und Aufnahme des Virus in die Wirtszelle, das Enzym Neuraminidase (N1) die Freisetzung der in der Wirtszelle vervielfältigten Viruspartikel (Aufnahme stammt von einer meiner Studentinnen, Yi-ying Chou). Rechts: Schematischer Aufbau des Virus mit den Spikes Hemagglutinin (H, rot/rosa), Neuraminidase (N, lila) und dem kleineren Matrixprotein (M2) an der Oberfläche und dem aus acht RNA-Segmenten bestehenden Minichromosom im Inneren.

Die Außenhülle dieses Virus hat Spikes, die aus den Proteinen Hemagglutinin und Neuraminidase bestehen. Diese Spikes sind das, was unser Immunsystem sieht und was wir verwenden können, um verbesserte Impfstoffe zu machen, denn:

Influenza Viren haben nicht nur die Pandemie 1918 verursacht, sie sind in den USA auch heute noch jährlich für bis zu 50 000 Todesfälle, hunderttausende Spitalsaufenthalte und Millionen von Infektionen verantwortlich (und nicht nur dort: für Österreich sollte man die US-Zahlen durch 35 dividieren).

Influenza-Impfstoffe sind nicht optimal

Wir verfügen zwar über Influenza Impfstoffe; diese sind aber leider nicht optimal und werden auch nicht ausreichend angewandt.

In den USA gibt es drei verschiedene Varianten: 1. Inaktiviertes Virus, das intramuskulär gespritzt wird; 2. Lebendvirus, das als Aerosol in die Nase gesprüht wird; und 3. ein synthetisches (rekombinantes) Protein, das injiziert wird.

Warum sind Influenza Impfstoffe nicht optimal?

  • Erstens ändern sich die Viren-Stämme von Jahr zu Jahr.
  • Zweitens gibt es vier verschiedene Evolutionslinien, das heißt, dass der Impfstoff drei bis vier Komponenten haben muss um den zirkulierenden Stämmen Rechnung zu tragen; dies macht die Produktion technisch schwierig.
  • Letztlich können ganz neue Stämme auftauchen wie im Jahre 1918 oder im Jahre 2009 und dann ist mit den heutigen Mitteln und Technologien nicht genug Zeit, um einen halbwegs effizienten Impfstoff herzustellen.

Design für einen Universal- Influenza Impfstoff

Ziel ist es

  • einen Impfstoff zu designen, der nach der Impfung eine Immunantwort induziert, die gegen alle Stämme, die jetzt zirkulieren und die in der Zukunft auftreten werden, wirksam ist und
  • dass diese schützende Immunantwort eine lange Zeit anhält, das heißt nicht nur ein Jahr sondern lebenslang.

Wir konnten zeigen, dass das Haemagglutinin nicht nur einen kugelförmigen Kopf hat, der immunodominant ist (d.i. gegen den sich die Immunantwort richtet), sondern dass dieser Kopf auch sehr tolerant gegenüber Veränderungen und Mutationen ist. Wir haben systematisch 15 Nukleotide (5 Aminosäuren) durch genetische Manipulation in das Virus eingeführt und dabei festgestellt, dass es genetisch nicht veränderbare Domänen gibt.

Indem wir Konstruktionen erzeugen, welche die Immundominanz des Kopfes des Hemagglutinins reduzieren, sodass dieser vom Immunsystem nicht erkannt wird, versuchen wir das Immunsystem auf die nicht-variablen (konservierten) Teile des Influenzavirus - das heißt im Stamm des Haemagglutinins, in der Neuraminidase und allem was sich nicht ändert - zu lenken und damit einen langzeitlichen Immunschutz gegen alle Influenzaviren zu bewirken. Abbildung 4.

Unsere Konstruktionen enthalten, was wir chimaerische Hemagglutinine nennen, z.B. chimaerisches H8/1 (cH8/1). Im Tierversuch an Mäusen, Frettchen und Meerschweinchen schützen zwei Dosen chimärischen Hemagglutinins mit verschiedenen Köpfen aber denselben konservierten Domänen des Stamms gegen Influenzaviren, mit denen wir diese Versuchstiere infiziert hatten. Abbildung 4.

Abbildung 4. Ein Universal Influenza Impfstoff: Der immundominante variable Kopf des Hemagglutinin wird genetisch so verändert, dass er vom Immunsystem nicht mehr erkannt wird und die Immunantwort (Antikörper) nun gegen die konservierten Domänen des Stammes umgeleitet wird. Derartige Konstrukte haben sich in Tierversuchen bereits als wirksam erwiesen und werden in der Klinik am Menschen getestet (F. Krammer, A. Garcia-Sastre, P.Palese)

Universal Impfstoff in der klinischen Prüfung

Seit neun Monaten werden diese Konstrukte auch in der Klinik getestet. Die Bill und Melinda Gates Foundation führt Versuche am Menschen durch, welche Sicherheit und Wirksamkeit dieses neuen Impfstoffes prüfen. Der Gates Trial hat fünf Arme mit zwei Impfungen und den erforderlichen Kontrollen, alle basierend auf den chimaerischen Haemagglutinen, die wir entwickelt haben.

Ein zweiter Impfstoffversuch am Menschen wird jetzt von GSK (Glaxo Smith Kline) durchgeführt, der sich in Phase I/II mit über vierhundert Teilnehmern befindet. Es ist vielleicht eine Ironie, dass die Firma Wellcome einen wirkungslosen Impfstoff im Jahre 1919 gegen Influenza entwickelt hatte und dass jetzt die Nachfolge-Firma GSK unseren Universal Influenzaimpfstoff an Menschen prüft – hoffentlich mit besserem Erfolg!!


[1] Peter Palese, 10.05.2013: Influenza-Viren – Pandemien: sind universell wirksame Impfstoffe in Reichweite? http://scienceblog.at/influenza-viren-%E2%80%93-pandemien-sind-universel....
* Peter Palese hat am 2. Oktober 2018 einen gleichnamigen Vortrag in der Industriellenvereinigung in Wien gehalten und das Manuskript ScienceBlog.at zur Verfügung gestellt. Der Text wurde von uns weitestgehend unverändert beibehalten (Untertitel wurden eingefügt).

Weiterführende Links

Pocken:

Arnold C. Klebs (1914): Die Variolation im achtzehnten Jahrhundert. Ein historischer Beitrag zur Immunitätsforschung. Google book: Das Buch hat das Urheberrecht überdauert und ist nun öffentlich zugänglich

J. F. Draut (1829): Historia de Insitione variolarum genuiarum, Dissertation (deutsch) . Google book: Das Buch hat das Urheberrecht überdauert und ist nun öffentlich zugänglich

Robert W. Rosner, 24.08.2017: Jan Ingenhousz, Leibarzt Maria Theresias und Entdecker der Photosynthese. http://scienceblog.at/jan-ingenhousz-leibarzt-maria-theresias-und-entdec....

Bill and Melinda Gates Foundation:

9.05.2014: Der Kampf gegen Tuberkulose. http://scienceblog.at/der-kampf-gegen-tuberkulose.

27.06.2014. Der Kampf gegen Vernachlässigte Infektionskrankheiten. http://scienceblog.at/der-kampf-gegen-vernachl%C3%A4ssigte-infektionskra....

28.08.2015: Der Kampf gegen Poliomyelitis. http://scienceblog.at/der-kampf-gegen-poliomyelitis.

Influenza (siehe auch [1]):

Zur Wirksamkeit von Grippeimpfungen: siehe https://www.cdc.gov/flu/about/qa/vaccineeffect.htm

Influenza - Die Angriffstaktik des Virus. Video 1:25 min. https://www.youtube.com/watch?v=6Cwgfn7hzSo

Peter Palese - Challenges Towards a Universal Influenza Virus Vaccine. Video 1::05:02 min. (2016). https://www.youtube.com/watch?v=VGEJcKoZ1Ow

Francis S. Collins, 24.11.2016: Das Geburtsjahr bestimmt das Risiko an Vogelgrippe zu erkranken. http://scienceblog.at/das-geburtsjahr-bestimmt-das-risiko-vogelgrippe-zu....

Zur Evolution von Pathogenen

Richard Neher, 3.11.2016: Ist Evolution vorhersehbar? Zu Prognosen für die optimale Zusammensetzung von Impfstoffen. http://scienceblog.at/ist-evolution-vorhersehbar-zu-prognosen-f%C3%BCr-d....

Gottfried Schatz; 31.05.2013 Planet der Mikroben — Warum wir Infektionskrankheiten nie endgültig besiegen werden. http://scienceblog.at/planet-der-mikroben-%E2%80%94-warum-wir-infektions....

Peter Schuster, 24.05.2013: Letale Mutagenese — Strategie im Kampf gegen Viren. http://scienceblog.at/letale-mutagenese-%E2%80%94-strategie-im-kampf-geg....



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