Die Mega-Studie "VITAL" zur Prävention von Herz-Kreislauferkrankungen oder Krebs durch Vitamin D enttäuscht

Do, 15.11.2018 - 12:45 — Inge Schuster

Inge SchusterIcon MedizinDie US-amerikanische " VITAL-Studie" war die die bislang größte Placebo kontrollierte, randomisierte klinische Studie zur präventiven Wirkung von Vitamin D3 auf Herz-Kreislauferkrankungen und Krebs. Eine national repräsentative Auswahl von 25 871, anfänglich gesunden Personen im Alter über 50 (Männer) bzw. 55 Jahren (Frauen) erhielt über einen Zeitraum von etwa fünf Jahren täglich hochdosiertes Vitamin D3 (2 000 IU = 50 µg) oder Placebo und/oder parallel dazu 1 g Omega-3 Fettsäuren. Entgegen den Erwartungen konnte weder die Supplementierung mit Vitamin D3 noch mit Omega-3 Fettsäuren Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen oder Krebserkrankungen bieten. Im folgenden werden hier vorerst nur die Ergebnisse zu Vitamin D3 vorgestellt.

In den 1990er Jahren begann Vitamin D für viele Wissenschafter hochinteressant zu werden. Dass Vitamin D eigentlich kein Vitamin ist, da es a) in unserem Körper, d.i. in der Haut, unter Sonnenbestrahlung erzeugt wird und dann b) in zwei Prozessen im Körper zu einem Steroid-artigen Hormon - Calcitriol - umgewandelt wird und nahezu alle Körperzellen spezifische Rezeptoren für das Hormon enthalten, war bereits erwiesen. Mittels der neuen Methoden der Genexpression zeigte sich nun, dass das Hormon offensichtlich pleiotrope Funktionen hatte, in der Lage war die Expression von über 900 Genen zu steuern. Neben seiner altbekannten, essentiellen Rolle im Calciumstoffwechsel und damit im Knochen(um)bau , reguliert Vitamin D offensichtlich auch Gene, die Schlüsselfunktionen in Wachstum und Differenzierung von Zellen, in der Regulierung der angeborenen und erworbenen Immunantwort, in der Abwehr von Infektionen, in neurophysiologischen Prozessen und vielen anderen Vorgängen haben.

Wie Vitamin D entsteht, zum aktiven Hormon umgewandelt wird und welche Funktionen es in unserem Körper ausüben kann, ist in einem vor sechseinhalb Jahren im ScienceBlog erschienenen Artikel beschrieben (ttp://scienceblog.at/vitamin-d-%E2%80%94-allheilmittel-oder-hype.)

Ist Vitamin D eine Panacaea?

Zahllose in-vitro Experimente und Tierversuche aber auch viele kleinere klinische Studien wurden dazu unternommen. Diese wiesen darauf hin, dass hormonell aktives Vitamin D u.a. vor der Entstehung von Tumoren schützen und die Proliferation von Tumorzellen blockieren kann. Die klinischen Studien - vor allem in den Indikationen Prostata Ca und Brustkrebs- scheiterten jedoch daran, dass die einsetzbaren Dosierungen von hormonell aktivem Vitamin D nach oben hin stark limitiert waren - eine Dosissteigerung konnte die bekannte Mobilisierung von Calcium und damit eine lebensbedrohende Hypercalcämie auslösen.

Zu diesen experimentellen Ansätzen kamen zahlreiche epidemiologische Studien und Metaanalysen, die einen Zusammenhang zwischen einem Mangel an Vitamin D und der Inzidenz verschiedenster Krankheiten aufzeigten - das Spektrum reichte von Tumoren über kardiovaskuläre Erkrankungen, von Diabetes zu verschiedensten Autoimmunerkrankungen, von Infektionsanfälligkeit zu neurophysiologischen Defekten hin bis zu Autismus. Cochrane Reviews - der Goldstandard der Metaanalysen - zählt aktuell 67 solcher umfassender Reviews zum Einfluss von Vitamin D Supplementierung auf die verschiedensten Krankheitsbilder, beispielsweise auf Asthma, multiple Sklerose, chronischen Schmerz, cystische Fibrose, Psoriasis, atopische Dermatitis u.a.m. In den meisten Fällen ist aber - auch auf Grund insuffizienter Studien - die Evidenz für einen positiven Effekt der Vitamin D Supplementierung niedrig. Zur Krebs-Prävention befindet Cochrane beispielsweise: "Die verfügbare Evidenz zu Vitamin D und Inzidenz von Krebs ist interessant, lässt aber keine eindeutigen Schlüsse zu. Zahlreiche Beobachtungsstudien wie auch randomisierte Studien legen nahe, dass eine Beziehung zwischen einem hohen Vitamin-D-Spiegel und einem geringeren Auftreten von Krebs besteht. Randomisierte Studien, die die Wirkung einer Vitamin-D-Supplementierung auf die Krebsprävention testen, weisen widersprüchliche Ergebnisse auf". (Vitamin-D-Supplementierung zur Vorbeugung gegen Krebs bei Erwachsenen ).

Was fehlt, sind also aussagekräftige randomisierte und Placebo-kontrollierte Studien an einer ausreichend großen Population.

Trotz der unklaren Beweislage stieg und steigt die Popularität von Vitamin D; als Nahrungsergänzungsmittel , besser gesagt als Panacaea vermarktet, ist sein Umsatz in wenigen Jahren um ein Vielfaches gewachsen.

Was ist Vitamin D-Mangel, was ein optimaler Spiegel?

Die Bestimmung des Vitamin D-Status - repräsentiert durch den Blutspiegel seines Metaboliten 25-Hydroxyvitamin D3, der die Vorstufe zum Hormon ist - gehört nun zum Standardrepertoire jedes klinischen Labors. Allgemein gilt, dass Blutspiegel unter 10 - 12,5 ng/ml (25 - 30 nM) als Mangel anzusehen sind, der Auswirkungen auf die Calcium-Homöostase und damit vor allem auf das Knochen-/Muskelsystem hat (Risiko Osteomalazie und Rachitis zu entwickeln). Allerdings besteht kein internationaler Konsens, was für dieses System nun adäquate Spiegel sind, und was schließlich für die Gesundheit insgesamt betrachtet erstrebenswert/optimal ist (hier werden häufig Spiegel > 30 ng/ml (d.i. > 75 nM) genannt).

Den Blutspiegel Bestimmungen zufolge weist ein beträchtlicher Anteil der westlichen Weltbevölkerung einen Vitamin D-Mangel auf (Ein umfassender Report dazu: A. Spiro and J. L. Buttriss: Vitamin D: An overview of vitamin D status and intake in Europe. DOI: 10.1111/nbu.12108). Der Mangel tritt insbesondere in den Wintermonaten auf, da ja die primäre Quelle des Vitamin D die dem UV-Licht der Sonnenstrahlung ausgesetzte Haut ist. Was in den Sommermonaten an Vitamin D produziert und gespeichert wurde - sofern Sonnenlicht aus Angst vor den negativen Auswirkungen nicht weitgehend vermieden wurde - nimmt in den (UV-)lichtarmen Monaten ab. Eine Supplementierung von Vitamin D über Nahrungsmittel ist aber kaum möglich, da mit Ausnahme von fetten Fischen (wie Hering oder Lachs) der Gehalt an Vitamin D in der Nahrung viel zu niedrig ist, um adäquate Konzentrationen im Organismus zu erzeugen.

Abbildung 1. zeigt Blutspiegel des 25-Hydroxyvitamin D3 in der österreichischen Bevölkerung. Demnach weisen Kinder und ältere Menschen stärkeren Vitamin D-Mangel auf als Personen im Alter von 18 - 64 Jahren.

Abbildung 1. Blutspiegel des 25-Hydroxyvitamin D3 in der österreichischen Bevölkerung. Bis zu 20 % weisen einen schweren Vitamin D-Mangel (< 10 ng/ml) auf, bis zu 40 % einen relativen Mangel (< 20 ng/ml). Daten aus: Elmadfa I et al. Österreichischer Ernährungsbericht 2012. 1. Auflage, Wien, 2012.

Wie hoch sollte aber die Supplementierung mit dem Nahrungsergänzungsmittel Vitamin D angesetzt werden, um optimale Bedingungen für unsere Gesundheit zu erhalten? Kann bei entsprechend hoher Supplementierung eine Prävention der häufigsten Todesursachen - Herz-Kreislauferkrankungen und Krebs - erreicht werden?

Um diese Frage zu beantworten, startete 2008 die Epidemiologin JoAnn Manson (Harvard Medical School in Boston) eine von den National Institutes of Health (NIH) geförderte Mega-Untersuchung - die VITAL Studie -, die 10 Jahre dauern und viele Millionen Dollar kosten sollte.

Die VITAL Studie

Die VITAL (VITamin D and OmegA-3 TriaL) genannte Studie ist eine umfassende randomisierte und Placebo kontrollierte klinische Studie an eingangs gesunden Menschen (d.i. ohne Vorliegen einer kardiovaskulären- oder Krebserkrankung), für die US-weit Männer im Alter von 50 Jahren aufwärts und Frauen ab 55 Jahren rekrutiert wurden. Wie der Name der Studie besagt sollte neben Vitamin D auch die präventive Wirkung von Omega 3 Fettsäuren marinen Ursprungs ((Eicosapentaensäure - EPA - und Docosahexaensäure - DHA ; "Fischöl") auf kardiovaskuläre Ereignisse und Krebs geprüft werden.

Von über 400 000 Interessenten wurden schließlich 25 871 Personen ausgewählt, die ethnisch ein repräsentatives Bild der amerikanischen Bevölkerung bieten (weiße Bevölkerung inklusive Hispanics, Schwarze, Asiaten, u.a.). Diese erhielten im Mittel über 5,3 Jahre täglich eine relativ hohe Dosis an Vitamin D3 (2 000IU = 50 Mikrogramm) und/oder Fischöl (1 Gramm) oder Placebo. Das Design der Studie (2 x 2 faktorielles Design) ist in Abbildung 2 skizziert.

Abbildung 2. Das Design der VITAL-Studie. Die primäpräventive Wirkung von Vitamin D3 und von Fischöl (EPA + DHA) auf kardiovaskuläre Ereignisse (Infarkt, Schlaganfall, CV-Tod) sowie auf invasive Krebserkrankungen wurden im Vergleich zu Placebo in randomisierten Gruppen mit N Teilnehmern untersucht. EPA: Eicosapentaensäure, DHA: Docosahexaensäure. (Daten aus: JoAnn Manson et al.,: Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. NEJM (10.11.2018) DOI: 10.1056/NEJMoa1809944)

AlleTeilnehmer wurden über die Studiendauer auf das Eintreten primärer Endpunkte - Herzinfarkt, Schlaganfall und CV-Tod sowie auf invasive Krebserkrankungen - und weiters auf sekundäre Endpunkte - Organ-spezifische Krebsformen, Tod durch Krebs und zusätzliche kardiovaskuläre Ereignisse - kontrolliert. Es wurde außerdem der basale 25-Hydroxyvitamin D3 Spiegel am Beginn der Studie und nach einem Jahr Vitamin D Supplementierung bestimmt.

Enttäuschende Ergebnisse

Die Supplementierung mit Vitamin D3 konnte keine der in sie gesetzten hohen Erwartungen erfüllen - weder in der Prävention von Krebs noch von Herz-Kreislauferkrankungen:

Über die Versuchsdauer erkrankten insgesamt 1617 Teilnehmer an Krebs, davon 793 in der Vitamin D Gruppe und 824 in der Placebo-Gruppe - der Unterschied ist nicht signifikant. Nicht signifikant sind auch die Unterschiede in der Inzidenz der häufigen Krebsformen von Prostata, Mamma und kolorektalem Ca. Ein kleiner, allerdings ebenfalls nicht signifikanter Unterschied war in der Zahl der durch Krebs verursachten Todesfälle zu sehen (154 versus 187 Fälle).

Hinsichtlich der kardiovaskulären Erkrankungen konnte ebenfalls kein signifikanter Unterschied zwischen Vitamin D-Supplementierung und Placebo beobachtet werden. Von den insgesamt 805 erkrankten Teilnehmern fielen 396 in die Vitamin D-Gruppe und 409 in die Placebo Gruppe.

Die Untersuchungen sind allerdings noch nicht zu Ende. Eine anschließende 2-Jahres Studie soll mögliche verzögerte Wirkungen in den Gruppen erkennen. Auch sollen ergänzende Studien zeigen, ob Vitamin D Wirkungen auf Diabetes, Kognition, Autoimmunerkrankungen u.a. zeigt.


Haben wir uns in Vitamin D getäuscht?

Wenn man mit der Vitamin D-Forschung vertraut ist, kann man die bis jetzt vorliegenden Ergebnisse der VITAL-Studie kaum fassen und hofft mögliche Unstimmigkeiten zu finden.

Was mir dabei aufgefallen ist: der Vitamin D-Status vor Beginn der Supplementation und in der Placebo Gruppe während der Studie lag im Mittel bei 30,8 ng/ml (78 nM; nur 12,7 % der Teilnehmer hatten Spiegel unter 20 ng/ml), einer, wie oben erwähnt, durchaus erstrebenswerten Konzentration. Das sind im Vergleich zu den europäischen Blutspiegeln (z.B. in Abbildung 1) viel höhere Werte; sie finden ihre Erklärung darin, dass einigen amerikanischen Nahrungsmitteln (z.B. Milch) Vitamin D zugesetzt wird und den Teilnehmer erlaubt war täglich bis zu 800 IU (20 µg) Vitamin D zu sich zu nehmen.

Kann also eine Gruppe mit solchen Blutspiegeln tatsächlich als Placebo-Gruppe betrachtet werden oder sind hier die Wirkungen des Vitamin D vielleicht im vollen Umfang bereits vorhanden, sodass der beobachtete Anstieg der Blutspiegel auf rund 42 ng/ml in der Vitamin D Gruppe kaum eine Steigerung der Effekte mit sich bringen kann?


Weiterführende Links

VITAL Studie homepage: https://www.vitalstudy.org/

NIH: Vitamin D. Fact Sheet for Health Professionals. https://ods.od.nih.gov/factsheets/VitaminD-HealthProfessional/



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